背景:X连锁高IgM综合征是由于CD40L基因突变所致的一种严重的原发性免疫缺陷病。患者由于CD40L蛋白缺陷易患各类感染。由于发病率低,非免疫专科医生对此病的认识不足,诊断不及时以及治疗不规范是影响患者预后的重要原因。目的:通过对22名基因确诊的X连锁高IgM综合征患儿的临床及基因资料进行总结,并基于患者临床表现进一步研究其免疫学表型,期望为临床医生早期识别及治疗此病提供可靠信息,同时为基础医学家深入研究免疫病理机制提供思路。方法:收集病史,随访病情变化。采集患儿外周血,进行淋巴细胞各亚群分析;提取外周单个核细胞,完成CD40L蛋白检测及后续功能实验(IL-17及自然杀伤细胞细胞毒功能检测);提取核酸,必要时采用Sanger测序法验证基因结果。结果:危及生命的感染,尤其是机会性感染是X连锁高IgM综合征患者面临的最大威胁。卡氏肺囊虫、马尔尼菲蓝状菌是常见的条件性致病微生物。JC病毒感染导致的进行性多发性脑白质病变(PML)可见于年长儿,预后不良。中性粒细胞减少症是CD40L缺陷最常见的合并症,骨髓细胞学分析提示CD40L缺陷可能导致中性粒细胞发育晚期的阻滞。X连锁高IgM综合征典型的血清学表型为类别转化的免疫球蛋白:IgG、IgA水平降低(甚至缺乏);非类别转换的免疫球蛋白IgM水平升高或者正常。但本组中有22.7%的患者血清IgM水平下降,4.5%的患者血清IgA水平上升。本研究共鉴定出21种不同的CD40L基因突变,其中9种为新发突变;错义突变是最常见的类型,且全部位于第5外显子。与正常对照相比,CD40L缺陷患者的初始辅助T细胞(Na?ve CD4~+T)、细胞毒性耗竭T细胞(CD8~+TEMRA)升高,自然杀伤细胞(NK)、辅助中心记忆T细胞(CD4~+CM)、初始细胞毒性T细胞(Na?ve CD8~+T)、类别转换的记忆B细胞(class-switched memory B细胞)与滤泡辅助T细胞(Tfh)降低。进一步功能实验发现,CD40L缺陷患者CD4~+T细胞分泌的IL-17明显减少,马尔尼菲蓝状菌感染患者几乎不表达IL-17;NK细胞分泌的CD107a较正常人有降低趋势,但无统计学意义;同时,患者NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力降低,发生PML的患者与其他患者并无明显差异。结论:X连锁高IgM综合征是一种复杂的原发性免疫缺陷病,患者临床表现多样,但感染始终是最主要的问题。近年来,随着微生物鉴定技术的发展及患者生存期的延长,CD40L缺陷被报道与越来越多的特殊病原(如马尔尼菲蓝状菌与JC病毒)感染相关。本研究发现,CD40L缺陷患者的免疫系统有多重缺陷,包括适应性免疫缺陷:患者外周血多个T细胞亚群分布异常,类别转换记忆B细胞极度减少;固有免疫缺陷:患者IL-17分泌减少,NK细胞的细胞毒性作用降低。T细胞及固有免疫缺陷可能与易发生机会性感染相关。IL-17表达缺陷可能是患者对真菌(尤其是马尔尼菲蓝状菌)易感的重要原因之一。NK细胞功能缺陷与PML的关系需进一步探究。中性粒细胞减少是最常见的合并症,可能与CD40L缺陷导致中性粒细胞在骨髓中发育障碍有关。具体的致病机制仍需进一步研究。