棉酚衍生物与基因疫苗抗肿瘤作用机制的研究

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棉酚是从棉籽中提取的一种化合物,已知其具有抗癌活性,但由于其水溶性很差以及在体内会引起严重副作用的因为,一直没有在临床上被普遍使用。为了克服这些缺点,我们设计并合成了一些新的棉酚衍生物。其中,7号化合物6-APA-钠.棉酮的水溶性比棉酚有很大改善,且具有较好的抗癌活性。化合物7通过诱导肿瘤细胞中Bcl-2和Bcl-xL蛋白表达水平的下降,并且抑制Bcl-2和Bcl-xL与其同家族的促凋亡蛋白形成二聚体来诱导肿瘤细胞发生凋亡。体内实验证实6-APA-钠-棉酮能够抑制小鼠结肠癌细胞形成肿瘤的生长。此外,6-APA-钠-棉酮在体内引起的毒副作用比天然棉酚要小,并且该化合物与传统的化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用时,对结肠癌的生长与单独用药相比也有显著的抑制作用。因此,6-APA-钠-棉酮用于结肠癌治疗的前景要优于棉酚,可进行进一步的临床研究。   Metadherin(MTDH)基因在超过40%的乳腺癌患者中表达量被上调,并与肿瘤的恶性程度相关。之前的研究表明,MTDH可促进乳腺癌的肺转移并能够增强肿瘤对化疗药物的耐受性。因此,MTDH可以作为治疗乳腺癌肺转移的候选靶点。我们的研究发现,由减毒沙门氏菌介导的MTDH基因疫苗能够诱导体内产生CD8+的细胞毒性T淋巴细胞,从而介导特异性针对乳腺癌的免疫反应。该基因疫苗在预先接种的情况下,能够抑制乳腺癌的生长和肺转移,达到预防的目的。更重要的是,在小鼠被移植了乳腺癌后,接种MTDH基因疫苗可以增加肿瘤对化疗药物阿霉素的敏感性;并且联用该疫苗与阿霉素能够显著提高抑制乳腺癌肺转移的疗效;这与临床上应用的策略非常相似。另外,在小鼠被移植了乳腺癌后,该疫苗联用阿霉素还能够显著延长荷瘤小鼠的寿命。而且,该疫苗在体内无明显的副作用。这些结果表明,MTDH基因疫苗能够有效预防乳腺癌的生长和转移,并且化疗药物与该疫苗联合使用可以作为治疗乳腺癌转移的新的途径,具有广阔的临床应用前景。
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