蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib,BTZ）是目前批准用于多发性骨髓瘤初治、难治/复发及维持治疗的一线药物。然而,BTZ有明显的外周神经毒性,会诱发外周神经病变,发生率高达40-60%。硼替佐米诱导的外周神经病变（bortezomib-induced peripheral neuropathy,BIPN）以神经病理性疼痛为主要特征,已成为临床上BTZ减量甚至停药的主要原因之一,严重影响患者的治疗和预后。BIPN的病理机制未明,目前临床缺乏有效的治疗手段,亟需阐明BIPN的病理机制,寻找防治BIPN的有效策略。髓鞘完整性对维持神经元正常的放电和传导非常重要。外周神经系统的髓鞘主要由施旺细胞组成。文献报道,BTZ给药会导致动物的坐骨神经发生脱髓鞘病变,但相关机制尚不明确。近期研究发现,BTZ处理的施旺细胞中自噬体标志物LC3-II蛋白水平上调,且施旺细胞胞质产生大量形似自噬泡的空泡,推测自噬可能与BTZ的外周神经毒性有关。因此,本研究旨在探讨BTZ致外周神经病变的毒理学机制,并尝试寻找防治BIPN的药物作用靶点。本研究通过将C 5 7BL/6雄性小鼠随机分成对照组和给药组,给药组小鼠每周d1和d4尾静脉注射BTZ（1mg/kg）连续给药四周,构建BIPN模型,对照组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。采用体重、疲劳旋棒、步态、热痛、机械痛、神经生理学和组织形态学测试来判断BIPN小鼠模型是否构建成功;采用溶酶体抑制剂氯喹二磷酸盐和BTZ共处理、mCherry-EGFP-LC3B病毒转染、免疫荧光染色和western blotting检测自噬相关指标的变化情况;采用溶酶体示踪剂lysotracker染色、DQ-BSA染色和western blotting检测溶酶体的数量和功能变化;采用机械性痛觉超敏、神经生理学和组织形态学测试来考察Torin 1和BTZ联合给药组小鼠的BIPN症状变化情况。结果显示,BTZ给药不影响小鼠的体重和运动协调能力,不会诱发热痛觉过敏,但会诱发小鼠机械性痛觉超敏、尾神经传导速度和尾神经动作电位振幅降低,并诱发坐骨神经出现脱髓鞘损伤,上述表征提示BIPN模型构建成功。在体研究发现,与对照组相比,BTZ组小鼠坐骨神经中自噬泡数量明显增加,且自噬体标志物LC3-Ⅱ和自噬受体p62蛋白水平上调。体外研究发现,BTZ在mCherry-EGFP-LC3B病毒转染的RSC96施旺细胞中引起自噬流障碍。在与氯喹二磷酸盐共处理下,BTZ对LC3-Ⅱ和p62的上调程度逐渐减弱,提示BTZ给药后可能存在施旺细胞的溶酶体功能障碍。BTZ给药不影响坐骨神经中的溶酶体数量,但会抑制施旺细胞的溶酶体功能,表现为溶酶体水解酶活性降低。Torin1是一种溶酶体功能激活剂,在体研究发现腹腔注射Torin1可减轻BTZ引起的小鼠神经性疼痛,改善其尾神经传导速度和尾神经动作电位振幅的降低,并减轻坐骨神经脱髓鞘病变程度,提示Torin1可能是治疗BIPN的潜在前体化合物。综上所述,本研究发现BTZ给药会抑制施旺细胞的溶酶体功能,进而导致自噬流障碍。溶酶体功能激活剂Torin1可逆转BTZ的相关毒性作用,可能是治疗BIPN的潜在前体化合物。