【摘 要】
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动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,涉及多种细胞的变化,包括平滑肌细胞异常增殖和迁移、巨噬细胞浸润并吞噬脂质成分以及细胞外基质堆积等。Nogo-B已被证实具有多种病理生理功能,如抑制平滑肌细胞增殖迁移、促进巨噬细胞黏附和炎症反应等。然而,我们并不清楚Nogo-B是否能影响动脉粥样硬化发生发展及斑块稳定性。本论文中,我们发现在动脉粥样硬化患者血浆中Nogo-B水平升高,并与ApoE4水平呈负相关。为了
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动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,涉及多种细胞的变化,包括平滑肌细胞异常增殖和迁移、巨噬细胞浸润并吞噬脂质成分以及细胞外基质堆积等。Nogo-B已被证实具有多种病理生理功能,如抑制平滑肌细胞增殖迁移、促进巨噬细胞黏附和炎症反应等。然而,我们并不清楚Nogo-B是否能影响动脉粥样硬化发生发展及斑块稳定性。本论文中,我们发现在动脉粥样硬化患者血浆中Nogo-B水平升高,并与ApoE4水平呈负相关。为了确定Nogo-B缺失对动脉粥样硬化发展的影响,我们构建了ApoE或LDLR基因敲除背景下的Nogo基因缺失的双基因敲除小鼠(ApoE-/-Nogo-/-,LDLR-/-Nogo-/-)。我们发现Nogo-B敲除会轻微增加高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化斑块大小,但同时增加斑块内胶原含量和纤维帽面积、减少斑块内脂质积累、坏死核心和细胞凋亡,进而显著增加ApoE-/-和LDLR-/-小鼠斑块稳定性。Nogo-B敲除激活巨噬细胞LXR-ABCA1/G1通路,从而抑制泡沫细胞形成;Nogo-B敲除促进平滑肌细胞增殖,并且这些平滑肌细胞中收缩相关蛋白SM22α和SMA表达升高,而基质金属蛋白酶表达降低。此外,在ApoE-/-小鼠中,Nogo-B缺失激活肝脏内胆汁酸代谢和LDLR表达,从而加速胆固醇分解代谢,改善血脂异常;在LDLR-/-小鼠中,Nogo-B缺失通过激活ApoE生成,抑制血清中和斑块内的炎症因子水平。综上所述,在动脉粥样硬化模式小鼠中,Nogo-B缺失可通过调节平滑肌细胞增殖、泡沫细胞形成、胆固醇代谢和炎症反应,进而增强斑块稳定性。我们的研究表明,Nogo-B可能是一个治疗携带易损斑块动脉粥样硬化患者的新靶点。
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