【摘 要】
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背景:血脑屏障的破坏是卒中后重要的病理特征。miR-126在发育过程中通过调节内皮细胞功能来维持血脑屏障的完整性。但是,miR-126-3p和-5p在卒中后血脑屏障完整性中的作用尚不清楚。因此,我们探究了miR-126-3p和-5p过表达是否能够调节脑缺血后血脑屏障的完整性。M2型小胶质细胞来源的外泌体可以缓解缺血小鼠脑损伤,减少神经细胞的凋亡。但是M2型小胶质细胞来源的外泌体在卒中后血脑屏障完整
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背景:血脑屏障的破坏是卒中后重要的病理特征。miR-126在发育过程中通过调节内皮细胞功能来维持血脑屏障的完整性。但是,miR-126-3p和-5p在卒中后血脑屏障完整性中的作用尚不清楚。因此,我们探究了miR-126-3p和-5p过表达是否能够调节脑缺血后血脑屏障的完整性。M2型小胶质细胞来源的外泌体可以缓解缺血小鼠脑损伤,减少神经细胞的凋亡。但是M2型小胶质细胞来源的外泌体在卒中后血脑屏障完整性中所起的作用尚不清楚。因此,我们探究了M2型小胶质细胞来源的外泌体是否调节脑缺血后血脑屏障的完整性。方法:慢病毒携带基因miR-126-3p或-5p通过立体定位注射的方式注入成年小鼠脑内。在注射慢病毒2周后,进行永久性大脑中动脉栓塞模型建造。在缺血后1天和3天时评估脑梗死体积、水肿体积和改良的神经行为学评分。我们使用ZO-1和Occludin的免疫荧光染色来评估血脑屏障的完整性。IL-1β、TNF-α、VCAM-1和E-selectin的表达水平由Real-time PCR和Western blot进行确定。M2型小胶质细胞来源的外泌体通过超速离心的方式进行分离提纯,并通过纳米颗粒跟踪分析、透射电子显微镜和Western blot技术进行鉴定。成年雄性小鼠进行短暂性大脑中动脉栓塞模型建造后,将M2型小胶质细胞来源的外泌体通过尾静脉注射的方式注入小鼠体内。在缺血后3天时评估脑梗死体积、水肿体积和改良的神经行为学评分。我们使用ZO-1、Occludin和Claudin-5的免疫荧光染色来评估血脑屏障的完整性。通过RNA测序和数据库预测的方式寻找M2型小胶质细胞来源的外泌体调控的下游靶基因。结果:缺血后1天和3天时,miR-126-3p和-5p表达下降（p＜0.05）。与对照组相比,注射慢病毒miR-126-3p或-5p可减小脑梗死体积和水肿体积（p＜0.05）,减少卒中后3天时ZO-1/occludin蛋白水平的下降和Ig G的渗漏（p＜0.05）。注射慢病毒miR-126-5p可改善卒中后3天时的行为学结果（p＜0.05）。miR-126-3p和-5p过表达可下调促炎细胞因子（IL-1β和TNF-α）和粘附分子（VCAM-1和E-selectin）的表达,减少缺血后3天时髓过氧化物酶阳性细胞的数量（p＜0.05）。M2型小胶质细胞来源的外泌体可减小卒中后3天时脑梗死体积和水肿体积（p＜0.01）,减少ZO-1、Occludin和Claudin-5蛋白表达水平的下降和Ig G的渗漏（p＜0.001,p＜0.01）,改善卒中后3天时的行为学结果（p＜0.05）。结论:本研究结果证明过表达miR-126-3p和-5p降低了促炎细胞因子和粘附分子的表达,M2型小胶质细胞外泌体通过调控NFκB信号通路,减轻了缺血性卒中后血脑屏障的破坏,提示miR-126-3/-5p和M2型小胶质细胞外泌体是缺血性卒中新的治疗靶点。
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