【摘 要】
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背景衰老明显改变了人们的生活,尤其是衰老导致的认知损害成为了影响老年人生活质量的关键因素。目前随着年龄增加而造成的认知功能减退的具体机制尚不清楚。为了减轻人们的生活负担,延缓衰老引起学习记忆障碍,我们迫切的需要探索年龄相关性认知减退的潜在机制。衰老发生的机制中,衰老的自由基理论被广泛认同。该理论认为线粒体占有核心地位,而主要由线粒体动力学调节的线粒体完整性和功能对衰老及衰老相关神经系统疾病（如阿尔
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背景衰老明显改变了人们的生活,尤其是衰老导致的认知损害成为了影响老年人生活质量的关键因素。目前随着年龄增加而造成的认知功能减退的具体机制尚不清楚。为了减轻人们的生活负担,延缓衰老引起学习记忆障碍,我们迫切的需要探索年龄相关性认知减退的潜在机制。衰老发生的机制中,衰老的自由基理论被广泛认同。该理论认为线粒体占有核心地位,而主要由线粒体动力学调节的线粒体完整性和功能对衰老及衰老相关神经系统疾病（如阿尔兹海默病）至关重要。线粒体动力学的融合和分裂过程分别由线粒体融合蛋白2（mitofusin2,Mfn2）以及动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1,Drp1）介导。因此,线粒体动力学的改变与衰老和各种年龄相关神经性疾病密切相关。但关于在衰老过程中大脑的线粒体分裂和融合活动变化的研究少有报道。研究应激对认知的影响及其与衰老的关系至关重要,因为应激不仅会引起年龄相关的海马依赖性学习记忆损害,还可加速或加剧衰老。母子分离（maternal separation,MS）是一种在啮齿动物中广泛使用的模型,一般用于研究子代遭受早期生活逆境后产生的行为、情绪及认知的影响。然而,产后期是母亲的脆弱阶段,在此期间受到任何应激都有可能对其产生独特的影响。但在母体产后期给予一定的应激（母子分离）是否影响其认知及行为仍不清楚。目的首先评估母子分离对老年SAMP8母鼠认知功能的影响;其次探索母子分离对老年SAMP8母鼠海马线粒体动力学相关指标（Drp1 m RNA,Mfn2 m RNA以及Drp1,Mfn2蛋白水平）的影响;最后探讨老年SAMP8母鼠认知功能和海马线粒体动力学相关指标之间的相关性。方法首先将SAMP8孕鼠随机分配为母子分离组、对照组,即MS组、CON组。再将两组各分为两个年龄段（3月龄组和9月龄组）,最终得到四个组:3月龄母子分离组（3-MS组）、3月龄对照组（3-CON组）、9月龄母子分离组（9-MS组）和9月龄对照组（9-CON组）。在孕鼠分娩后,所有年龄段的MS组均于产后第7天开始进行母子分离,每天上午08:00至11:00分离,即分离3小时,连续分离10天。所有对照组不予任何特殊处理。最后分别在母鼠3月龄和9月龄时（每组6只）行Morris水迷宫评估母鼠空间学习记忆能力,再应用实时荧光定量PCR技术来检测海马线粒体动力学相关m RNA的相对含量,以及使用免疫印迹试验（Western blot）测量海马线粒体动力学相关蛋白的表达水平。结果1)行为学实验（Morris水迷宫）:定位航行期中,与9月龄CON组相比,3月龄CON组的逃逸潜伏期降低（P＜0.05）,9月龄MS组逃逸潜伏期延长（P＜0.05）。在空间探索期,与9月龄CON组相比,3月龄CON组的靶象限停留时间百分比增加（P＜0.05）,9月龄MS组的靶象限停留时间百分比降低（P＜0.05）。2)海马线粒体动力学的变化:与3月龄CON组相比,9月龄CON组海马Drp1 m RNA含量和蛋白水平增加（P＜0.05）以及Mfn2 m RNA含量和蛋白水平降低（P＜0.05）。9月龄MS组较之同龄CON组海马Drp1 m RNA含量和蛋白水平升高（P＜0.05）以及Mfn2 m RNA含量和蛋白水平下降（P＜0.05）。3月龄MS组与3月龄CON组比较也具有相同结果。3)认知与海马线粒体动力学的相关性:在9月龄CON组和MS组小鼠中,逃逸潜伏期与海马Drp1 m RNA和蛋白含量呈正相关（P＜0.05）,而与Mfn2 m RNA和蛋白含量呈负相关（P＜0.05）;9月龄CON组和MS组小鼠的靶象限停留时间百分比与海马Drp1 m RNA和蛋白含量呈负相关（P＜0.05）,而与Mfn2 m RNA和蛋白含量呈正相关（P＜0.05）;3月龄各组小鼠定位航行期的逃逸潜伏期和空间探索期的靶象限停留时间百分比均与海马线粒体动力学相关指标不相关。结论老年SAMP8母鼠的空间学习记忆能力减退,且母子分离可恶化这种效应。老年SAMP8母鼠海马Drp1 m RNA及其蛋白表达的上调,以及Mfn2 m RNA及其蛋白表达的下调可能联系着母子分离加速的年龄相关性认知功能损害。
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