【摘 要】
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天然产物泛存在于自然界中,它们具有抗菌、抗肿瘤等多种多样的生物活性,是大自然馈赠给人类的宝贵财富。利用天然产物或其新颖结构来发现和开发治疗药物实体是重要的手段。其中类天然药物分子一直是化学和生物学研究的热点,利用多样性导向合成策略来高效的构建类天然小分子药物库以满足对药物筛选的需求是药物研发的重要途径。本论文以廉价易得与具有高反应活性的多样性导向合成先导分子出发,用高效简洁且绿色环保的合成策略构筑
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天然产物泛存在于自然界中,它们具有抗菌、抗肿瘤等多种多样的生物活性,是大自然馈赠给人类的宝贵财富。利用天然产物或其新颖结构来发现和开发治疗药物实体是重要的手段。其中类天然药物分子一直是化学和生物学研究的热点,利用多样性导向合成策略来高效的构建类天然小分子药物库以满足对药物筛选的需求是药物研发的重要途径。本论文以廉价易得与具有高反应活性的多样性导向合成先导分子出发,用高效简洁且绿色环保的合成策略构筑了六类类天然药物分子。在对药物背景、合成方法及药物活性进行探讨的同时,对设计合成策略进行了具体的研究与讨论。论文共分为七章:第一章对天然产物药物分子与类天然小分子药物的研究背景与概况进行了综述,介绍多样性导向合成策略在类天然药物分子研发中的应用背景与重要作用,并概述了该策略的合成先导分子的选择与应用。第二章发展了一个新颖的级联反应构建吡啶-2-酮衍生物的合成方法。以易得原料2-氰基乙酰胺为合成子,与丙酮等各种酮类反应,通过多组分一锅法,在碱催化无溶剂条件下合成了四类具有季碳中心、螺环及环外双键等新颖结构的吡啶-2-酮衍生物（Scheme 1）。该方法具有无溶剂、操作简便实用、产率高和具有潜在生物活性的目标产物等优点。第三章建立了以2-氰基-3-苯基丙烯酰胺为原料,通过碱促进下碳酸银催化的[4+2]环化反应策略构建功能化多取代吡啶衍生物的方法（Scheme 2）。该合成方法在绿色溶剂乙醇中进行,通过非过渡性金属催化剂就能实现金属催化的[4+2]环化反应,绿色环保,同时合成路线简单高效,原料廉价易得。第四章建立了以1,1-烯二胺为合成子,与α-,β-不饱和化合物反应合成一系列芳基取代的2-氨基吡啶衍生物化合物的方法（Scheme 3）。该合成方法同样只需在绿色溶剂乙醇中进行,反应条件温和,合成路线简洁高效,同时还具有高区域选择性。第五章建立了以1,1-烯二胺为合成子与苯甲酰甲醛反应合成功能化二聚吡咯酮衍生物的方法。该反应先发生两组分串联反应生成单体吡咯酮3,3在空气中进行非对映选择性的氧化二聚合成了功能化二聚吡咯酮衍生物4。该策略通过简捷高效、高原子经济性、无金属催化的sp3碳-氢键偶联反应有效的构建了邻二季碳中心结构（Scheme 4）。第六章发展了以1,3-茚二酮为原料与各种芳醛在绿色溶剂甲醇中以三乙胺为催化剂发生多组分的多米诺串联反应合成一系列具有[2.2.2]桥环核心骨架的螺环茚酮衍生物的方法（Scheme 5）。该合成策略通过1,3-茚二酮的环三聚反应得到的高活性环己二烯与作为亲二烯体的2-芳基-1,3-茚二酮发生[4+2]环加成Diels-Alder反应,为构建具有螺环与桥环的茚酮衍生物合成提供了一种简洁高效且具有高度非对映选择性的途径。第七章建立了以多卤代间苯二甲腈为合成子与芳胺化合物通过亲核取代反应构筑多卤代氰基芳胺类衍生物的方法（Scheme 6）。对目标产物进行了系统的抗菌活性及机理研究,发现其中化合物4b与4c表现出数量级优于上市药物的抗菌活性,且其抗菌机理不同于常规药物,是一种很有潜力的抗菌药物候选分子。
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