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重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)是一种严重的骨髓衰竭性疾病,异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是最主要的治疗手段。传统认为骨髓(Bone marrow,BM)因较低的移植物抗宿主病(Graft-versus-host-disease,GVHD)发生率可作为allo-HSCT治疗SAA的首选移植物,但BM干细胞采集不仅增加供者痛苦还会增加患者经济负担,使其应用受限。外周血干细胞(Peripheral blood stem cells,PBSCs)采集简单方便,但PBSCs移植存在GVHD发生率高的问题,而脐血间充质干细胞(Umbilical cord blood mesenchymal stem cells,UC-MSCs)由于其特有的免疫调节作用,可以降低GVHD的发生率,弥补这一缺陷。我中心既往将UC-MSCs联合PBSCs移植治疗SAA的方案也取得了一定的疗效,但移植后GVHD仍控制不佳。大剂量移植后环磷酰胺的应用(Post-Transplant Cyclophosphamide,PT-Cy)虽可降低GVHD的发生率,但会在一定程度上影响造血植入及免疫恢复,增加患者感染相关风险。因此,本研究旨在通过评估SAA外周血干细胞移植后应用减量环磷酰胺和UC-MSCs预防GVHD的临床疗效和安全性,为allo-HSCT治疗SAA提供新的思路和方向。目的初步探讨SAA外周血干细胞移植后应用减量环磷酰胺和UC-MSCs预防GVHD的临床疗效和安全性。方法回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院造血干细胞移植病区2017年10月~2018年12月接受allo-HSCT治疗的22例SAA患者的临床资料。其中男13例(59.1%),女9例(40.9%),中位年龄16(3~31)岁。极重型再生障碍性贫血(VSAA)1例(4.5%),SAA-I型9例(41%),SAA-II型12例(54.5%),其中SAA-II型中伴阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆2例。同胞全相合供者移植8例,替代供者移植14例(其中无关供者移植4例,亲缘单倍体移植10例)。预处理方案为氟达拉滨(FLu)+环磷酰胺(CTX)+兔抗人抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)/抗人T细胞免疫球蛋白(ALG)±低剂量全身照射(TBI)±白消安(BU)±马法兰(Mel)。采用减量PT-Cy﹢环孢素A(CsA)±吗替麦考酚酯(MMF)预防GVHD。余均给予其他移植相关并发症的预防和支持辅助治疗。22例患者均为首次PBSCs移植后应用减量CTX和UC-MSCs,2例患者首次植入失败后行二次PBSCs联合BM移植。所有患者移植过程中回输外周血单个核细胞(MNC)中位数为16.27×10~8/kg(8.42×10~8/kg~28.71×10~8/kg),回输CD34+细胞中位数为8.58×10~6/kg(2.4×10~6/kg~19.45×10~6/kg),输注UC-MSCs均按照1×10~6/kg计算。观察患者造血重建、GVHD、其他移植相关并发症的发生率以及总生存(OS)等情况,并与既往移植结果进行对比,分析临床疗效和可能影响患者生存的因素。结果1.造血重建:20例患者顺利获得造血重建,2例因早期发生移植排斥反应(GR)植入失败,行二次移植后造血成功重建,所有患者共行移植24例次,造血重建率为90.9%(20/22)。可评估患者的中性粒细胞和血小板植入中位时间分别为11(10~15)d、12(9~17)d。2.GVHD的发生:急性GVHD(aGVHD)、慢性GVHD(cGVHD)和GR的发生率分别为27.3%(6/22)、4.5%(1/22)和9.1%(2/22),其中II-IV度aGVHD发生率为18.2%(4/22)。3.其他移植相关并发症;肺部感染率为40.9%(9/22),口腔黏膜炎发生率为36.4%(8/22),巨细胞病毒(CMV)感染率为36.4%(8/22),出血性膀胱炎(HC)的发生率为18.2%(4/22),肾功能损害发生率为18.2%(4/22),EB病毒(EBV)感染率为4.5%(1/22),血流感染率为9.1%(2/22),肠道感染率为4.5%(1/22),皮肤软组织感染率为4.5%(1/22),尿路感染率为4.5%(1/22),后部可逆性脑病综合征(PRES)发生率为4.5%(1/22),消化道出血发生率为4.5%(1/22),移植相关性血栓性微血管病(TA-TMA)发生率为4.5%(1/22)。所有患者均未出现肝静脉闭塞病(HVOD)及BK病毒(BKV)感染。4.随访结果:截止到2019年3月1日,所有患者中位随访时间为11.8(3~17)个月,2例患者死亡,余20例患者生存良好。单因素分析结果显示,II-IV度aGVHD是影响患者生存的重要因素。结论1.本研究中选择PBSCs作为移植物避免了供者采集BM时遭受的痛苦,同时减轻因采集给患者造成的经济负担。2.UC-MSCs在allo-HSCT治疗SAA中毒副作用弱,患者耐受性好,安全有效,不仅可以降低GVHD的发生率,还可以促进造血干细胞植入。3.减量PT-Cy能够有效降低PBSCs移植的GVHD发生率,不影响干细胞植入的速度和质量,并可减少其他免疫抑制剂的应用,降低感染率。4.总体而言,SAA外周血干细胞移植后应用减量CTX和UC-MSCs,不仅可以提高患者生存率,还可以减少GVHD等移植相关并发症的发生率,可以作为allo-HSCT治疗SAA的一个新思路,具有一定的临床应用价值和发展前景。