目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进展性神经系统退行性疾病,其主要病理改变为淀粉样β（Aβ）蛋白沉积和神经纤维缠结,其他变化包括小胶质增生和神经元、白质和突触的丢失。根据发病年龄,AD分为早发型AD（EOAD,发病<65岁）和晚发型AD（LOAD,发病≥65岁）。EOAD在所有AD病例中的比例在2%和10%之间。AD是一种复杂的疾病,是年龄、受教育程度、遗传、环境等多种因素综合作用的结果。AD的家族聚集性显示遗传因素可能在该病的发展中起着至关重要的作用。早发性家族性阿尔茨海默病（EOFAD）主要由早老素1基因（PSEN1）突变引起。我们报道了一个EOFAD家系,通过基因检测对此家系进行突变研究,发现此家系携带PSEN1基因（c.417 G>C,p.M139I）突变,本实验目的是为了证实此新发突变是病理性突变,进而探索此突变位点在早发型家族性阿尔茨海默病中的致病机制。方法:收集及分析一个EOFAD家系成员的临床特征,对4例患者进行18F-FDG PET脑显像,分析大脑葡萄糖代谢特点。对包括先证者在内的53名家系成员的基因组DNA进行痴呆相关基因（PSEN1、PSEN2、APP和Apo E）的检测,通过基因测序明确并验证PSEN1基因突变位点。构建过度表达野生型和突变型PSEN1基因序列的慢病毒,转染到SH-SY5Y细胞中,建立稳定转染此突变（MT）基因的SH-SY5Y细胞模型,同时建立稳定转染野生型PSEN1（WT）和空病毒载体（NC）的SH-SY5Y细胞模型作为对照,以Elisa法检测细胞质中Aβ₄₂及Aβ₄₀的表达。提取细胞总蛋白后,以Western blot法检测其PSEN1、APP、BACE-1表达。此外,用过氧化氢诱导各细胞模型,探究PSEN1 M139I突变对内质网应激蛋白BiP、CHOP表达和凋亡蛋白Caspase-3表达的影响。结果:该EOFAD家系中共有7例患者,该家系患者发病年龄轻,病情进展迅速,病程仅5～7年。¹⁸F-FDG PET/CT脑显像示大脑葡萄糖代谢特点为双侧额叶、颞顶联合皮质区、颞叶外侧部及皮质下结构代谢减低,基因测序发现此家系早老素1（PSEN1）基因5号外显子第417号核苷酸由G突变为C,导致第139号密码子编码氨基酸由蛋氨酸变为异亮氨酸（p.M139I）,为错义突变。在细胞模型中,PSEN1M139I突变组导致细胞质中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值升高。与空白对照及野生型对照组相比PSEN1、APP及BACE-1表达明显增加。此外,H₂O₂损伤诱导的PSEN1 M139I突变组细胞内质网应激相关蛋白BiP表达降低,CHOP表达增加,最终导致凋亡蛋白Caspase-3表达增加。结论:我们在中国人群中首次报道了PSEN1基因p.M139I位点突变,扩大了PSEN1基因突变谱。新发PSEN1 M139I突变能增加APP、BACE-1表达,从而促进APP水解致Aβ₄₂和Aβ₄₀产生增多。在过氧化氢诱导下,PSEN1 M139I突变型增加内质网应激和细胞凋亡的敏感性。由此可以验证PSEN1 M139I突变是一种病理性突变。