【摘 要】
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目的:比较慢性乙型肝炎和血吸虫性肝病患者肝组织中胆管反应（ductular reation,DR）的差异并分析其机制;分析癌旁DR与β-catenin活化的关系以及CK19阳性和阴性肝细胞肝癌（hepatocellular caricinoma,HCC）及产黏蛋白肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）癌周DR癌旁DR的特征。.方法:比较慢性乙型肝炎
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目的:比较慢性乙型肝炎和血吸虫性肝病患者肝组织中胆管反应（ductular reation,DR）的差异并分析其机制;分析癌旁DR与β-catenin活化的关系以及CK19阳性和阴性肝细胞肝癌（hepatocellular caricinoma,HCC）及产黏蛋白肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）癌周DR癌旁DR的特征。.方法:比较慢性乙型肝炎、血吸虫性肝病两者肝组织中DR/肝祖细胞（liver progenitor cell,LPC）与炎症纤维化的关系;通过体外实验分析不同细胞因子对LPC细胞增殖的影响;通过肝脏特异性Smad7转基因小鼠分析TGF-β信号被抑制后肝脏DR的改变。通过免疫组化分析HCC患者CK19、β-Catenin表达特征以及与癌旁DR的关系。分析非产黏蛋白ICC患者癌旁DR及CD133表达与其临床病理学特征以及预后的关系。结果:在慢乙肝患者,肝脏DR与肝脏炎症及纤维化成正相关。而在血吸虫性肝病和慢乙肝合并血吸虫性肝病患者,肝脏再生与炎症、纤维化缺少明确的相关性。体外实验显示TNF-α能明显促进LPC增殖,而TGF-β能抑制其增殖。体内实验显示当肝脏TGF-β1表达被抑制后,肝脏DR增强。HCC中,癌旁DR程度与β-Catenin核表达相关。癌旁DR明显组的肿瘤组织较轻度DR组存在更多的磷酸化Smad2（phosphorylated Smad2,PSmad2）的表达,肿瘤细胞β-catenin核表达的患者具有更高的PSmad2表达。癌旁旁DR在表达CK19的HCC组较不表达CK19的HCC组明显增强。生存分析显示ICC患者明显癌旁DR组无论是总生存率还是无癌生存率均明显低于轻度DR组。CD133+ICC较CDD133-ICC诊断时的转移率及切除后复发率较后者均明显升高。生存分析同样显示,CD133+ICC较CD133-ICC总生存率及无癌生存率均明显下降。而CD133+组与CD133-组相比,其间质细胞标志物S100A4总表达和核表达的比率均明显升高,肿瘤细胞TGF-β及PSmad2表达均明显增强。而TGF-β+组较TGF-β-组PSmad2信号明显增强。结论:本研究显示血吸虫性肝病患者肝脏DR处于低水平,独立于肝脏炎症、纤维化程度,这不同于慢性乙型肝炎患者。TGF-β占优势而缺乏Th1细胞因子如TNF-α、TWEAK的拮抗可能是导致LPC增殖受抑制的原因。CK19+的HCC患者具有更明显的癌周DR。明显HCC癌旁DR组肿瘤细胞β-catenin核表达的比例明显高于轻度DR组,这可能与TGF-β信号通路活化有关。。癌旁DR明显的ICC患者更容易出现预后不良,然而其确切机制需要进一步研究。CD133+ICC患者更容易出现复发和转移,这与其自分泌TGF-β诱导肿瘤细胞发生EMT有关。
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