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抗2型糖尿病类药物噻唑烷二酮类,随着其在临床中的应用,在发挥治疗作用的同时,它的副作用如肥胖、低血糖、骨质疏松等,也逐渐呈现出来,这些副作用严重阻碍了其在临床中的应用。研究发现由于噻唑烷二酮类药物对PPARγ受体的完全激动作用,促使了它的副作用的发生。因此我们运用药物设计的基本原理,对具有良好活性的噻唑烷二酮类药物的结构进行修饰来优化出毒副作用更少的PPAR调节剂。噻唑烷二酮类药物的结构中,呈酸性的噻唑烷-2,4-二酮环是其起作用的主要药效团之一,本文对该部位上的N-H键进行结构修饰,通过S_N烷基化反应,运用互变异构和共轭原理,用活泼性较弱的酰胺a位氢或烯醇式氢替代吡格列酮噻唑环上的氮氢,使药物分子构象发生变化,从而使吡格列酮衍生物的药效团与受体结合的构象发生改变。因此,吡格列酮由完全激动PPARγ变成选择性激动或部分激动,其产生的活性相对减弱的同时也减轻了其完全激动带来的副作用。然后,对于已知的报道认为噻唑烷二酮类药物具有一定的抗肿瘤活性,因此在已具有体外抗乳腺癌细胞模型实验条件下,运用MTT法对所有合成的15个噻唑烷二酮类衍生物进行抗乳腺癌细胞株MCF-7、MBA-MD-231、453、CAL-120的活性研究。实验结果显示:所试的噻唑烷二酮类衍生物与阳性对照吡格列酮进行比较来说,部分具有较为显著的抗乳腺癌活性,其中化合物PGZ-15的活性较强。最后基于以上两部分对吡格列酮衍生物的设计、合成、抗肿瘤活性筛选的研究,为了更好的阐明所合成的化合物对PPARγ蛋白受体的作用机制,及化合物在体内的代谢动力学规律,因此还对15个吡格列酮衍生物与PPARγ的分子对接及药物代谢动力学规律进行了模拟研究。分子对接结果显示,与阳性对照吡格列酮比较,除了化合物PGZ-6、PGZ-12打分函数与对照相差不大之外,其它13个化合物与受体蛋白结合力均较好。且ADME模拟研究表示大部分化合物在体内不与血浆蛋白结合,为游离型,具有药物活性。综上所述,本文对噻唑烷二酮类药物进行结构修饰,结构表征及活性筛选,分子对接及ADME模拟,其结果均达到了本文设计的初步目的和要求。