1研究背景和目的贲门腺癌(Gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是我国豫北地区最常见的上消化道恶性肿瘤之一,在局部地区贲门腺癌的年发病率可高达190/100000。贲门癌因其早期症状的隐匿性和不典型性,导致其被确诊时绝大多数已达中晚期,术后5年生存率不足30%,预后不佳。近半个世纪以来,贲门腺癌发病率在世界范围内呈现显著上升趋势,贲门癌正在严重威胁人类健康。然而对于贲门癌的理解和认识中国与西方国家存在较大分歧,至今尚无明确统一的贲门癌分期标准。尽管贲门癌已成为各国科学家争相研究的热点,相关研究报道层出不穷,但涉及贲门癌不同浸润深度下的临床病理特征以及对生存期影响的大样本研究报道甚少,不同浸润深度下的淋巴结转移情况尚无定论。浸润深度是重要的临床病理特征,也是临床病理分期以及治疗方案选择的重要参考依据,近年来随着内镜诊疗技术的迅猛发展,尤其是超声内镜(Endoscopic ultrasonography,EUS)的临床普及,使浸润深度成为无创即可获取的临床病理指标,而内镜下粘膜切除术(Endoscopic mucosal resection,EMR)及内镜下粘膜下层剥离术(Endoscopic mucosal dissection,ESD)的应用,使得浸润深度在粘膜下层以内的贲门癌完全治愈成为可能,明确浸润深度是治疗成功与否的关键。由此可见贲门癌浸润深度对于临床诊疗具有重要意义。为此本研究选取34868例浸润深度记录明确的贲门腺癌患者作为研究对象,以浸润深度为研究主线,分析不同浸润深度与性别、年龄、确诊年代、高低发区、肿瘤家族史、肿瘤大体类型、肿瘤部位、肿瘤最长径、分化程度、淋巴结转移、远处器官转移之间的相互关系以及对于生存期的影响,旨在为贲门癌分期标准制定提供参考依据,为临床诊疗提供理论支持。2材料与方法2.1研究对象本研究所使用样本资料信息均来自河南省食管癌重点开放实验室。样本遴选标准为1973~2013年间病理诊断为贲门腺癌而且浸润深度即T分期记录明确者,符合遴选标准的贲门腺癌患者共计34868例,其中男性27169例,女性7699例。2.2贲门癌患者信息及样本收集本研究团队自2009年开始进行大规模贲门癌病例信息收集工作。收集贲门癌患者的信息常采用如下三种方法:1、选取贲门癌高发区以村庄为单位采用入户问卷调查法收集记录患者的基本信息和生存状况,并根据患者提供信息中显示的治疗医院,去复核、验证并补充患者临床信息;2、与贲门癌高发区当地医院建立合作关系并设立研究中心,定期收集贲门癌患者临床病例信息;3、从各地区疾病控制中心收集贲门癌患者基本信息,并至治疗医院补充相关病理信息。2.3生存状况随访本研究中34868例贲门癌患者家庭地址及联系方式齐全者共有20331例,首选电话回访,其次采取入户调查,落实患者详细的生存状况,去世者详细记录去世时间及去世原因。去世视为随访的终止事件。本组患者随访时间始于1984年4月,截止到2014年10月共随访成功12294例,随访成功率为35.3%。2.4统计学方法使用SPSS 21.0对数据进行统计学分析。涉及统计学方法包括:x2检验、单因素方差分析、Spearman秩相关、Logistic回归、Kaplan-Meier生存率估计、Cox比例风险回归模型、ROC曲线分析。检验水准:α=0.05。3结果3.1贲门癌患者的临床分布特点本研究共入选34868例贲门癌患者,确诊时间跨度超过40年,其中高发区患病人数占绝对优势,是低发区患病人数的2.69倍;肿瘤家族史阳性患者所占比例接近30%;本资料中男性27169例,女性7699例,男女比例为3.52:1,随着诊断年龄的增加,男女患病比例逐渐增大;不同性别贲门癌患者数均以60~70岁年龄组居多,男性患者在≥70岁年龄段中所占比例最高(79.9%),女性则是以<50岁年龄组所占比例最高(24.2%),贲门癌平均发病年龄及中位年龄均为60岁左右,男性平均发病年龄及中位年龄稍高于女性;本资料显示贲门腺癌绝大部分位于贲门部;早期癌大体类型以凹陷型为主,中晚期则以局限溃疡型为主;肿瘤最长径以3~6cm分布居多,占总数一半以上,而<3cm组段所占比例最小;贲门癌分化程度以低分化为主,其所占比例为50.3%,其次为中分化43.6%;浸润深度中以T3+T4期分布居多;本资料中淋巴结转移阳性者是阴性的1.83倍,而发生远处器官转移的只占总数的0.8%。3.2贲门癌浸润深度与临床病理特征的关系Tis+T1期患者共1224例,占3.5%;T2期患者共8358例,占24%;T3+T4期患者共25286例,占72.5%。提示贲门腺癌患者就诊时多数已达中晚期;Tis+T1期在<50岁患病人群中分布最多,T3+T4期在≥70岁患病人群中分布最多,随着诊断年龄的增加T2期所占比例呈现递减趋势;浸润深度在各个时间段内分布也有所不同,Tis+T1期在各时间段内分布呈递增趋势,提示近年来早期诊断率的提高;贲门腺癌浸润深度在性别中分布无差异;Tis+T1期所占比例在食管癌高发区多于低发区,而T2期和T3+T4期分布则以低发区为主,高发区患病人数是低发区的2.7倍;相对于肿瘤家族史阴性者,阳性人群中Tis+T1期和T2期分布为主;浸润深度与肿瘤最长径明显相关,即随着肿瘤最长径的增加,浸润深度逐渐加深;分化程度与浸润深度相关,分化程度越差,肿瘤浸润深度总体呈加深趋势;不同浸润深度下的大体类型分布不同,Tis期大体类型以平坦型为主,T1期以隆起型居多,而中晚期大体类型以局限溃疡型占绝对多数;随着浸润深度的加深,淋巴结倾向于阳性转移,本资料显示浸润深度达Tis+T1期淋巴结阳性转移率为16.5%,T2期淋巴结阳性转移率为54.8%,T3期淋巴结阳性转移率为70.2%,淋巴结转移阳性者是阴性的1.8倍;关于远处器官转移T3+T4期中发生转移者明显多于Tis+T1期和T2期。3.3不同浸润深度与临床病理特征对生存期的影响不同的浸润深度下,生存期差异较大,Tis+T1期的中位生存期最长,为16.088年,是T3+T4期的4.43倍,其次为T2期,中位生存时间为4.422年,随着浸润深度的加深中位生存期明显下降;单因素生存分析显示诊断年龄、肿瘤家族史、大体类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处器官转移以及肿瘤最长径均是贲门癌患者预后的影响因素,多因素生存分析显示淋巴结转移对生存期影响最为显著,其次为浸润深度和分化程度。4结论1)浸润深度是贲门癌重要的生物学行为之一,与临床病理特征之间密切相关,其中淋巴结转移、肿瘤最长径以及分化程度与浸润深度联系最为紧密,浸润深度与肿瘤最长径和淋巴结转移呈正相关,而且随着分化程度的恶化总体倾向浸润加深趋势。当浸润深度超过粘膜下层之后淋巴结的转移几率大大增加,浸润达浆膜层者淋巴结转移率高达70%。2)性别是贲门癌的危险因素之一,男性贲门癌患病风险大于女性,男女患病比例3.52:1;女性在贲门癌中所占比例随着年龄的增大而降低,雌激素可能是贲门癌发生的危险因素。3)近10年贲门癌患者中T3+T4期所占比例较10年前明显增高,且生存期较10年前下降明显,贲门癌恶性程度可能增加。4)贲门癌浸润深度与大体类型明显相关,早期癌大体类型中原位癌多表现为平坦型,T1期则以凹陷型为主;中晚期大体类型中,T2期绝大多数表现为浸润溃疡型,T3期和T4期则以局限溃疡型居多。5)诊断年龄、确诊年代、肿瘤家族史、分化程度、肿瘤最长径、浸润深度、淋巴结转移以及远处器官转移均是贲门癌患者预后的影响因素,其中以淋巴结转移影响最为显著。