论文部分内容阅读
前言重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder,MDD)的发生与遗传和环境等多种因素相关。尽管已有证据显示MDD的病因与遗传有关,引起疾病的基因仍需要被发现。现在越来越多的临床和药理学研究结果显示抑郁症发生的病理生理学机制是五羟色胺(serotonergic,5-HT)神经功能的紊乱。尸检研究发现5-HTR2A系统在前额叶分布较多。最近研究发现,在公认的动物焦虑与抑郁模型中,5-HTR2A可能参与调节抗抑郁疗效。而且,在评估中枢5-HTR2A的抗抑郁剂作用的正电子发射扫描研究发现,在治疗后5-HTR2A密度下降。一项研究显示,5-HTR2A基因多态性主要与严重的抑郁障碍患者的自杀观念有关。长期服用三环类或单胺氧化酶抑制剂导致5-HTR2A下调,而且SSRIs类药物也导致5-HT2的低反应性。一些研究显示SSRIs导致5-HTR2A下调。以上研究结果显示5-HTR2A基因是影响抗抑郁效果的候选基因。国内外研究对5-HTR2A与抑郁症的发生并无肯定结论,而国内还缺少关于此基因多态性与抗抑郁药物疗效关系的评价。所以本研究的目的是确定在中国5-HTR2A基因-1438A/G多态性(rs6315)与MDD、及氟西汀治疗MDD疗效的关系。方法选取首发、未用药,并且符合美国精神疾病分类诊断标准第4版(Diagnositcand Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition,DSM-Ⅳ)和中国精神疾病分类及诊断标准第三版(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of MentalDisorders,CCMD-Ⅲ)关于MDD诊断标准的病例组149例,及与病例组相匹配的健康对照组152例。病例组入组后服用抗抑郁药物(氟西汀)6周。采用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估病例组患者治疗前后的精神状况,入组标准为HAMD评分≥17分。提取正常对照组及病例组的基因组DNA,分别采用聚合酶链式反应扩增技术与限制性片段长度多态性分析技术(PCR-RFLP)做5-HTR2A基因多态性检查。分析MDD患者5-HTR2A基因-1438A/G多态性分布及与氟西汀疗效之间的关系。结果本研究中,有132位患者完成了服用氟西汀6周的研究。我们发现正常人群与MDD患者在基因型、等位基因,及携带者的分布频率存在明显差异(基因型:X~2=6.913,df=2,P=0.032;等位基因:X~2=7.080,df=1,P=0.008;OR=1.552,95%CI=1.122-2.146;等位基因携带者:X~2=4.939,df=1,P=0.026;OR=1.924,95%CI=1.074-3.446)。MDD患者的-1438A等位基因的频率出现高于正常对照组(等位基因携带者:X~2=4.939,df=1,P=0.026;OR=1.924,95%CI=1.074-3.446)。根据MDD患者的5-HTR2A基因的-1438A/G变异,发现对氟西汀的治疗反应也存在明显差异。治疗反应较好的患者携带GG等位基因的频率明显高于AA和AG等位基因的频率。许多治疗反应不好的患者携带A等位基因的频率高(基因型:X~2=6.587,P=0.037;等位基因携带者:X~2=6.536,P=0.011;OR=0.273,95%CI=0.097-0.772)。对氟西汀治疗的反应因-1438A/G多态性基因型与等位基因携带者的不同而不同。G/G基因型对氟西汀有较好的治疗反应。结论5-HTR2A基因-1438A/G多态性与MDD的发病有关,A等位基因可能是MDD发病的危险因素;5-HTR2A基因-1438A/G多态性与氟西汀的抗抑郁疗效有关,携带A等位基因的患者对氟西汀的治疗反应较差,G/G基因型的患者比A/A、A/G对氟西汀有更好的反应。