【摘 要】
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【研究背景】肺动脉高压是一组肺血管阻力进行性升高并导致右心功能不全,运动受限,最终发展为死亡的心肺疾病。肺小动脉的异常收缩和肺动脉重塑是肺动脉高压发病过程中肺血管阻力增加的关键驱动因素,其中重要的机制是肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）内钙离子(Calcium,Ca2+)稳态失衡。目前研究者认为促进PASMCs中胞浆游离C
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【研究背景】肺动脉高压是一组肺血管阻力进行性升高并导致右心功能不全,运动受限,最终发展为死亡的心肺疾病。肺小动脉的异常收缩和肺动脉重塑是肺动脉高压发病过程中肺血管阻力增加的关键驱动因素,其中重要的机制是肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）内钙离子(Calcium,Ca2+)稳态失衡。目前研究者认为促进PASMCs中胞浆游离Ca2+浓度(Intracellular free calcium concentration,[Ca2+]i)升高主要通过以下两种种途径实现:a)细胞内Ca2+库上Ca2+通道介导的Ca2+释放;b)细胞膜Ca2+通道介导的细胞外Ca2+内流。最近的研究报道了压电式机械敏感离子通道组件1（Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1,Piezo1）可通过改变细胞内Ca2+动态平衡来响应机械刺激,这一过程对调节血管张力起着至关重要的作用。但是,Piezo1在肺血管中的具体作用尚不完全清楚。【研究目的】研究在正常生理和肺动脉高压疾病状态下,Piezo1是否以及如何通过参与细胞内Ca2+调节机制来介导PASMCs收缩及增殖表型。【研究方法】1.我们把健康对照和特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH）患者中分离培养的PASMCs作为细胞模型;2.通过基于Fura2的细胞内Ca2+成像技术测量细胞内游离Ca2+浓度(Intracellular free calcium concentration,[Ca2+]i);3.利用免疫荧光共定位技术评估Piezo1的亚细胞定位;4.利用细胞实时成像技术、离体血管条张力实验,研究Piezo1对PASMCs收缩的影响;5.利用EdU和（或）CCK8检测细胞增殖方法,研究Piezo1对PASMCs增殖的影响。【研究结果】1.Piezo1激活可通过两种途径介导PASMCs中[Ca2+]i升高:（1）定位于胞内亚细胞器（包括肌浆网/内质网、线粒体和核膜）的Piezo1（Intra-Piezo1）可介导独立于三磷酸肌醇受体（IP3R）和雷诺丁受体（Ry Rs）调控的胞内Ca2+释放,继而触发细胞膜钙池操纵性钙内流(Store-operated Ca2+entry,SOCE);（2）细胞膜定位的Piezo1（PM-Piezo1）可介导独立于电压依赖性钙通道（L type Voltage-dependent calcium channel,L-VDCC）、钙池操纵性钙通道(Store-operated Ca2+channels,SOCC)和小凹蛋白（Caveolin-1）介导的胞外Ca2+内流;2.Piezo1介导的[Ca2+]i的增加与PASMC的收缩和增殖增加有关;3.Yoda1可诱导大鼠去内皮肺内动脉剂量依赖性血管收缩;4.相对于健康对照,Piezo1在IPAH患者来源的PASMCs中表达与活性均显著增加,并参与介导IPAH-PASMCs中异常的[Ca2+]i的增加和细胞过度增殖。【结论】Piezo1通过触发细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流来介导胞浆[Ca2+]i的增加。Piezo1的上调和活化至少部分地解释了IPAH-PASMCs中[Ca2+]i异常增加并诱导细胞收缩和过度增殖。
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