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研究背景:中国鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）的发病具有明显的地域分布特征,我国西北部是鼻咽癌的非高发区。由于病理学特征、EB病毒、DNA拷贝量与高发区人群之间的差异性,非高发区鼻咽癌的治疗模式与预后因素一直是我们关注的重点。既往一系列研究发现,局部晚期鼻咽癌接受与高发区患者相同的治疗推荐,非高发患者的生存预后略差于高发区。因此,本研究旨在以往研究的基础上,进一步分析非高发区患者的预后因素,完善治疗建议并建立预测模型。内容共分4个部分:1、指南推荐诱导化疗（induction chemotherapy,IC）联合同期放化疗（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）是治疗局晚期NPC的首选的治疗方案。但其中T3-4N0-1的患者,由于远处转移的风险较低,随机对照临床试验（randomized controlled trial,RCT）均未纳入,故诱导化疗对T3-4N0-1的患者是否能带来生存获益一直存在争议,我们开展的多中心真实世界的研究,旨在探讨CCRT基础上增加IC对T3-4N0-1的西北非高发区鼻咽癌患者疗效提高的价值所在。2、颅神经（cranial nerve,CN）侵犯是不良的预后因素。既往研究表明常规放射治疗或3D-CRT后,CN症状完全恢复者具有更好的OS。调强技术的优势（Intensity-Modulated Radiotherapy,IMRT）是否更有利于肿瘤侵犯所致的神经症状恢复未见报道。我们回顾性分析了治疗结束后不同CN症状的恢复过程,并进一步探讨IC+CCRT对CN症状恢复的影响以及IMRT技术对预后的影响。3、鼻咽癌伴有颈部淋巴结转移的局部晚期患者,治疗中观察鼻咽原发肿瘤、还是转移淋巴结的体积变化、以及在治疗进程的哪个阶段肿瘤消退对预后具有最佳的预测能力,尚无明确结论。我们深入探索了IC+CCRT治疗全过程中肿瘤体积参数变化的预后价值,并进一步构建Nomogram预测模型。4、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI）、体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI）和FDG-PET/CT成像反映了恶性肿瘤的不同生物学特征,且均与NPC的预后有关,但多数是单一技术的研究,缺乏多模态与临床特征的联合评估。我们测量了20例局部晚期NPC患者在IC前、前CCRT及治疗结束后患者的MRI、PET/CT参数以及临床特征,旨在分析IC+CCRT治疗全过程中不同成像参数的预后价值,并进一步探讨联合临床特征及多模态影像建立预测模型的可行性。研究方法:第一部分中国西北地区3家三甲医院的T3-4N0-1期鼻咽癌患者共108例,均接受IC+CCRT或CCRT。主要观察终点为总生存率（overall survival,OS）,次要观察终点:无病生存率（disease-free survival,DFS）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival,DMFS）、无局部复发生存率（locoregional recurrence-free survival,LRFS）以及毒性反应。采用倾向匹配评分（propensity score matching,PSM）、卡方检验和Kaplan-Meier对组间差异和生存结果进行分析。P＜0.05认为有统计学差异。第二部分纳入并分析了2012年1月1日至2016年12月31日期间诊断为CN麻痹症状的NPC患者共151例。所有患者均接受IC+CCRT或CCRT。参考不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE）5.0版对CN麻痹症状进行分级。研究终点:OS、DFS、DMFS和LRFS。采用卡方检验和Kaplan-Meier对组间差异和生存结果进行分析。P＜0.05认为有统计学差异。第三部分纳入并分析了2010年7月至2017年9月期间初诊初治的局部晚期NPC患者共253例,均接受2-3程新辅助化疗及以顺铂为基础的CCRT。采用Cox回归模型的HR值评价不同肿瘤体积参数的预测价值。按7:3的比例随机将患者分为建模组（n=177）和验证组（n=76）。单因素Cox和多因素Cox分析对局部晚期NPC患者的预后造成影响的因素,并构建基于体积因素的Nomogram预后模型。采用一致性指数（concordance index,C-index）、校准曲线、ROC曲线下面积（AUC）和决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）评估Nomogram模型预测效能。P＜0.05认为有统计学差异。第四部分纳入并分析了2016年6月至2017年3月期间初诊初治的局部晚期NPC患者共20例,均接受2-3程新辅助化疗及以顺铂为基础的CCRT。诱导化疗前、放疗前和放疗中对患者分别进行DCE-MRI、IVIM-DWI和PET/CT成像,采集定量参数及治疗前患者的临床特征、血液学检测指标等,采用单因素Cox风险模型分析影响局部晚期NPC患者的预后因素,ROC曲线和Delong检验评价不同参数的诊断效能,并基于影像参数和临床指标进一步构建预测模型并评估模型效能。研究结果:第一部分中位随访时间50月（范围:6-118月）。倾向评分匹配后,每组43例患者,生存分析结果显示,IC+CCRT组的5年OS优于CCRT组,分别为85.3%和71.1%（HR:0.36,95%CI:0.14-0.95,P=0.048）,但5年DFS、DMFS和LRFS两组间无统计学差异（P＞0.05）。亚组分析显示IC+CCRT提高了年龄＞45岁（88.9%vs.63.0%,P=0.017）和肿瘤体积≤52.6m L（90.9%vs.65.0%,P=0.017）患者的OS,以及非角化分化亚型的DFS（P=0.031）和DMFS（P=0.015）。两组患者3/4级毒性反应发生率无显著统计学差异。第二部分所有1级CN症状的患者在治疗后的2年内完全恢复,大多数2级TN、AN和ON症状在治疗后2年内可以逐渐转变为1级症状或完全恢复。接受高放疗剂量（＞72.62Gy）患者的AN麻痹症状恢复率明显高于接受低放疗剂量（≤72.62Gy）的患者。有1或2个CN症状患者的3年DFS（84.9 vs.60.3,P=0.001;HR 0.25,95%CI:0.07-0.89,P=0.001）和DMFS（92.1%vs.71.8%;HR 0.12,95%CI 0.02-0.73,P=0.02）明显优于有2个以上CN症状的患者。尽管无统计学差异,我们发现第1组患者仍有改善3年OS的趋势（89.4%vs.78.4%;HR:0.21,95%CI 0.06-1.26,P=0.095）。第三部分整个治疗阶段中,放疗中残留淋巴肿瘤体积（lymph node gross tumor volume at fourth week of radiotherapy,mid RT GTVnd）对OS（HR:1.043,95%CI:1.031-1.055）、PFS（HR:1.040,95%CI:1.030-1.051）和DMFS（HR:1.046,95%CI:1.034-1.059）的预测效果最好。多因素cox分析显示,病理类型（P=0.02）、T分期（P=0.015）、N分期（P=0.027）和mid RT GTVnd（P＜0.001）与OS相关。病理类型、T分期和mid RT GTVnd是PFS和DMFS的独立预后因素（P＜0.05）。基于多因素Cox分析结果,构建了3个Nomogram模型来分别预测4年的OS、PFS和DMFS。模型验证结果显示:每个Nomogram模型中建模组和验证组的C-index分别为:0.746 vs.0.731;0.747 vs.0.735;0.768 vs.0.729;AUC及校准曲线分析结果显示模型具有良好的区分度。DCA结果表明,Nomogram模型预测效能高于目前TNM分期系统。第四部分DCE-MRI成像的放疗中Ve 25%对OS（AUC:0.906,95%CI:0.765～1.000）、DMFS（AUC:0.845,95%CI:0.669～1.000）和DFS（AUC:0.857,95%CI:0.694～1.000）的预测效果最好。IVIM-DWI成像的放疗中D对DMFS（AUC:0.929,95%CI:0.814～1.000）和DFS（AUC:0.901,95%CI:0.765～1.000）预测效果最好（表9-10）。选取DCE-MRI和IVIM-DWI成像中最有效的参数与血液学指标联合构建预测模型,预测OS、DFS和DMFS的AUC值分别为0.989（0.937-1.000）、0.976（0.918-1.000）和0.983（0.926-1.000）,De Long检验也显示,模型具有最佳的敏感度和特异度（OS,敏感度:100%,特异度:93.7%;DMFS,敏感度:100%和92.9%;DFS:敏感度:100%和92.3%）,表明模型具有良好的区分度。结论:1.我们的研究提示,IC+CCRT有改善西北非高发区T3-4N0-1局部晚期NPC患者生存的趋势,同时并未增加患者毒性反应。2.以调强放疗为基础的综合治疗能有效促进鼻咽癌患者肿瘤相关性中枢神经症状的恢复,出现2种以上症状是影响鼻咽癌患者DMFS的不良因素。3.局部晚期NPC患者接受IC+CCRT治疗,mid RT GTVnd是与预后相关的最佳体积因素。基于体积因素和临床危险因素,建立并验证了三个不同的Nomogram模型可个体化预测LA-NPC患者4年OS、PFS和DMFS。4.多模态功能影像及血液学指标的联合预测能提高鼻咽癌预后的准确性,但由于样本量较小以及ROI勾画存在困难,本研究仍需要进一步扩大样本量,进行深入的研究。