仿生自组装构筑人工纤粘连蛋白及其抗肿瘤性能研究

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癌症,也称恶性肿瘤,是当今最难治愈的疾病之一。癌症是机体细胞失去正常调控,过度增殖而引起的疾病。癌症死亡率居高不下,其中的原因就是因为肿瘤转移快。肿瘤转移是一个复杂的过程,它与细胞外基质有关,细胞外基质可以和癌细胞通信,诱导癌细胞分泌恶性因子,比如:金属基质蛋白酶MMP(matrix metalloproteinases)。MMP可以降解细胞外基质,促使肿瘤发生转移。其中纤粘连蛋白FN(fibronectin)是将细胞与细胞外基质ECM(extracellular matrix)中的胶原纤维连接的ECM中重要的组分中的一种,FN由细胞分泌,随后结合到整合素受体上形成天然的纤粘连蛋白纤维。事实上,FN纤维的形成是由于细胞表面的受体通过配体和受体的相互作用原位诱导的自组装过程。受FN形成的过程的启发,我们设计和合成了人工纤粘连蛋白纤维来调控细胞外基质。人工FN在细胞外基质胶原之间形成,作为物理屏障用来修复降解的细胞外基质,用于抑制肿瘤侵袭和转移。多肽自组装纳米材料因其具有良好的生物相容性和安全性,广泛应用于治疗、诊断、生物成像等方面。我们设计并合成了一系列多肽自组装纳米材料BP-KFFVLK-DGR-FFVLK-CREKA(FNMP)用于构筑人工的纤粘连蛋白,FNMP包含四个部分:i)双芘BP(bis-pyrene)是荧光分子,它的疏水性和π-π的相互作用可以诱导多肽自组装成纳米球;ii)KLVFF多肽通过氢键诱导纳米颗粒转变为纳米纤维;iii)RGD可以结合到肿瘤细胞的整合素上,iv)CREKA多肽可以靶向到纤粘连蛋白的纤维蛋白的结合位点上。FNMP多肽可以自组装成纳米球,通过尾静脉注射进入小鼠体内,该纳米颗粒通过主动和被动靶向机制在肿瘤部位进行富集,随后通过RGD和整合素的相互作用,FNMP纳米颗粒原位转化为纳米纤维构筑人工纤粘连蛋白,作为人工的物理屏障抑制肿瘤转移。本文首先合成了荧光分子BPCOOH,将其与多肽进行偶联,作为强疏水核心。其次,我们主要是通过标准的固相合成法合成多肽纳米材料,通过透射电镜(TEM)表征多肽纳米材料在Ca2+诱导下由纳米颗粒转化为纳米纤维的形貌,利用圆二色谱(CD)、傅里叶红外光谱(FTIR)证明了β-sheet结构的形成。其次通过激光共聚焦电子显微镜(CLSM)以及扫描电子显微镜(SEM)证明了多肽纳米材料在肿瘤细胞表面形成了纤维,利用创伤修复实验和tranwell小室实验证明了FNMP可以有效的抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。最后,利用活体荧光实验和离体荧光实验证明了FNMP可以在生物体内长效滞留。通过查看小鼠的肺结节,以后通过HE染色切片观察,FNMP处理过的小鼠的转移灶数比C-FNMP、PBS处理过的少得多,由此证明我们的多肽纳米材料FNMP可以有效的抑制肿瘤转移。通过原位构筑的人工纤粘连蛋白不仅修复了降解的细胞外基质,而且进一步增强了阻碍肿瘤细胞的转移功能。这种仿生自组装策略用于模拟纳米结构在体内的转化,可以构筑人工纤粘连蛋白,用于调控肿瘤微环境用于肿瘤治疗。
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