新药研发失败约有30%是由于存在安全性问题而导致的。因此,研究建立高效准确的药物毒性预测方法,对于提高新药研发的成功率具有重要意义,并己成为当今毒理学、药物分析学、计算化学和系统生物学等多个学科共同关注的前沿命题。传统的毒理学实验方法由于存在周期长、花费高以及需要消耗大量动物等缺陷,正日益被基于化合物结构的毒性预测方法(如定量构效关系,QSAR)和基于系统生物学的毒性预测方法(如毒理基因组学)所替代。其中,QSAR方法不依赖于实验,具有快速、经济等优点,已被广泛用于药物研发初期进行化合物的毒性评价,但这类方法对化学结构多样且毒性位点或致毒机理差别较大的化合物预测效果较一般；毒理基因组学方法的适用范围较广,所建的基于生物标记物的毒性预测模型有助于加深人们对致毒机理的理解,其缺点是实验费用昂贵,且基于基因芯片的建模预测技术的可靠性尚存争议。鉴于当前毒性预测方法准确率普遍不高的现状,并针对不同的毒性问题,本论文研究建立和改良了多种基于QSAR和毒理基因组学的毒性预测方法：1、研究提出了一种可用于药物毒性预测的改进决策森林算法(IDF)。通过使用2个高维的基因组数据集进行测试并与多种常用的预测方法进行比较,结果表明,IDF算法不仅获得了比原始决策森林算法更优的结果,而且在准确率和稳定性上也优于其他多种常用的预测方法,说明把IDF算法用于对高维数据进行建模预测具有一定的优势。2、研究提出了基于SVM(支持向量机)、kNN(k最近邻法)和NC (Nearest Centroids,最近质心)等算法的集成毒性预测方法。基于多个数据集的测试结果表明,集成算法能够大大提高预测准确率,而且结果更稳定,其中集成SVM的方法最优,预测准确率提升超过3%。3、通过使用来自大鼠血液的基因组表达数据建模,研究提出了可以用于预测药物肝毒性的跨组织预测方法。基于一批来自大鼠血液的基因组表达数据,本研究建立了多个可用于预测药物肝毒性的模型,并在3个独立的肝毒性数据集上进行了验证,其中最高预测准确率达92%。此外还发现了6个血液基因可以作为药物肝毒性的生物标记物。4、研究提出了基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物预测方法。预测一个化合物是否P-糖蛋白底物,对研究该化合物的ADME/T性质具有重要意义。因此,本研究建立了一种基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物预测方法。与已有文献结果相比,本方法获得了更高的预测准确率(约90%),且所建模型有更好的化学或生物学意义,可解释性强。