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目的:大量研究表明,慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)对机体多种组织具有保护作用。最新研究显示CIHH可降低代谢综合征(metabolic syndrome,MS)大鼠内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)介导的肝脏损伤,改善胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱及肝组织脂肪样变。自噬和ERS之间存在功能性耦合,CIHH是否通过调节自噬抑制ERS,发挥MS大鼠肝脏保护作用尚未明了。本研究通过观察CIHH对MS大鼠肝脏内质网应激相关蛋白GRP78、CHOP,自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ、p62,以及自噬调控信号通路蛋白AMPK和m TOR的影响,揭示自噬在CIHH对MS大鼠肝脏保护作用中的可能机制。方法:雄性的成年Sprague-Dawlay大鼠随机分配为四组:对照组(CON)、慢性间歇性低压低氧处理组(CIHH)、代谢综合征模型组(MS)、代谢综合征模型+慢性间歇性低压低氧处理组(MS+CIHH)。CON大鼠和CIHH大鼠给予常规饲料和普通饮用水喂养。MS大鼠和MS+CIHH大鼠给予高脂饲料加10%果糖水喂养诱导MS。16周后,CIHH和MS+CIHH大鼠接受相当于海拔5000米高度、28天、每天6小时的低压低氧处理,其余时间置于常氧环境。CON和MS大鼠始终置于常氧环境。经过CIHH处理后,各组大鼠测量体重、动脉收缩压、Lee’s指数和脂肪系数;取静脉血测定空腹血糖和血脂;采用HE染色方法观察肝脏组织形态学变化;采用Western blot检测肝脏组织内质网应激相关蛋白GRP78和CHOP,自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ、p62及自噬调控信号通路蛋白p-AMPK和p-m TOR的表达。使用Graphpad Prism 5.0软件进行数据分析与处理。结果:1.与CON大鼠相比,MS大鼠体重、Lee’s指数、脂肪系数和动脉收缩压显著增加(P<0.05);CIHH处理可改善MS大鼠的肥胖和动脉收缩压升高(P<0.05),但对正常大鼠体重和动脉收缩压无影响(P>0.05)。2.与CON大鼠相比,MS大鼠空腹血糖、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白明显升高(P<0.05),而高密度脂蛋白明显降低(P<0.05),CIHH大鼠上述生化指标无明显差异(P>0.05),而MS+CIHH大鼠与MS大鼠相比,上述异常的生化指标明显改善(P<0.05),CIHH处理可改善MS大鼠的高血糖和高血脂。3.与CON大鼠相比较,HE染色结果显示,MS大鼠肝脏细胞出现明显脂肪变性以及部分条索状改变,MS+CIHH大鼠较MS形态变化明显改善。4.与CON大鼠相比较,MS大鼠肝脏组织GRP78和CHOP的蛋白表达含量明显增加(P<0.05),CIHH大鼠肝脏组织内这两种蛋白表达无显著差异(P>0.05),但可有效对抗MS大鼠上调的蛋白表达(P<0.05)。5.与CON大鼠相比较,MS大鼠肝脏组织自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ和p62表达均明显上调(P<0.05),CIHH大鼠无显著差异(P>0.05)。与MS大鼠相比较,MS+CIHH大鼠肝脏组织这三种蛋白表达均明显降低(P<0.05)。6.与CON大鼠相比较,MS大鼠肝脏组织AMPK磷酸化水平明显降低(P<0.05),m TOR磷酸化表达水平明显上调(P<0.05)。与MS大鼠相比较,MS+CIHH大鼠肝脏组织的AMPK磷酸化水平明显升高(P<0.05),m TOR水平明显下降(P<0.05)。结论:高脂高果糖饮食诱导的MS大鼠肝脏组织受损,CIHH处理后可明显改善MS大鼠的肝脏损伤程度,可能通过激活AMPK-mTOR信号通路,调节肝脏自噬水平,从而抑制内质网应激发挥保护作用。