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本论文由两个部分组成。
第一章是关于FP-2和DHFR双重抑制剂的设计、合成及生物活性评价研究。FP-2和DHFR是疟原虫生命周期至关重要且必不可少的酶。疟原虫本身摄取或者合成某些必需的氨基酸的能力有限,FP-2则能水解宿主血红蛋白,为疟原虫的生长和增殖提供氨基酸原料;同时血红蛋白的水解也为疟原虫在红细胞中的生长提供空间。DHFR是疟原虫体内叶酸代谢中关键的酶之一。不同于哺乳动物可以从食物中摄取叶酸,疟原虫必须依靠自身酶系统合成叶酸。DHFR催化二氢叶酸还原成四氢叶酸,后者参与到核酸碱基的合成,因此DI-IFR的催化作用对于疟原虫的生长和增殖是必需的。由此可见,FP-2和DHFR双重抑制剂将双重阻断疟原虫的生长和繁殖,达到更强的杀虫效果。在前期我们课题组发现的FP-2&DHFR双重抑制剂---4-氨磺酰基苯丙酰胺结构骨架基础上,参考分子对接提供的结构改造信息,为了引入额外的疏水相互作用,我们在已发现的双重抑制剂结构中引入甲氧基取代,设计并合成了34个3-甲氧基-4-氨磺酰基苯丙酰胺类化合物(IA-1~17和IB-1~17)。分别测试了这34个目标物对FP-2和DHFR的酶抑制活性,共发现了10个FP-2抑制剂(IC50=4.6~25.2μM)和9个DHFR抑制剂(IC50=14.2~28.9μM),其中有3个化合物(IA-4、IB-2和IB-13)具有FP-2和DHFR双重抑制活性。基于酶活性测试结果,总结归纳了化合物的构效关系,为今后进一步设计FP-2&DHFR双重抑制剂提供了有益线索。这项研究为抗疟药物的开发提供了新的思路和新颖结构的候选药物。
第二章是有机小分子催化的IBX脱氢反应研究。2-碘酰基苯甲酸(IBX)是一类常用的氧化剂,主要用于将醇氧化成相应的醛、酮化合物。在本论文中,基于我们课题组之前发现的α,β-不饱和醛合成方法学,即咪唑啉酮(I)为催化剂,CAN(1a)为氧化剂,DME为溶剂,室温反应1~8小时,高收率(60~90%)地将3-芳基丙醛直接氧化脱氢成3-芳基丙烯醛。本论文以更加廉价易得的(S)-α,α-二苯基吡咯烷三甲基硅醚(III)替换原方法学中的催化剂I,以IBX(1b)替换原方法学中的氧化剂1a,以DMSO替换原方法学中的溶剂DME,在45℃反应条件下,以中等至高收率地将3-芳基丙醛氧化生成3-芳基丙烯醛(收率范围39-80%)。本论文发展的方法学不仅拓展了高碘氧化剂IBX的应用范围,也丰富了α,β-不饱和醛的合成方法。