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糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病诱发的高血糖多是由胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗、或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在血糖偏高的现象,并造成体内各种组织的慢性损害,最终导致患者因多器官衰竭死亡。2型糖尿病是一种获得性糖尿病,此类患者身体长期处于高血糖状态,导致胰岛细胞受到刺激,不断分泌胰岛素,对胰岛细胞造成损伤,致使胰岛素分泌减少或产生胰岛素受体抵抗。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种小肠末端内分泌细胞分泌的一种激素,在人体中它是一个由29个氨基酸组成的肽段。具有促胰岛素分泌和胰岛β细胞增殖的作用。Exendin-4是GLP-1受体激动剂,与GLP-1高度相似,可以促进胰岛素分泌,降低血糖,已成为重要的治疗2型糖尿病的临床药物。鉴于Exendin-4的半衰期比GLP-1长,因此实验中以Exendin-4替代GLP-1,激活GLP-1通路,对下游机制进行研究。MEN1(multiple endocrine neoplasm type 1)基因是一个人类家族常染色体显性遗传基因,编码610个氨基酸的核蛋白Menin,Menin突变是遗传性多发性内分泌肿瘤的致病原因。Menin是一种核蛋白,当其出核后,其功能会发生改变。目前尚未发现有已知蛋白预期具有同源性。Menin和糖尿病的发生有着重要关系,但具体机制尚不明确。Menin可以抑制内分泌瘤的发生,它能通过与不同功能的蛋白相互作用,改变其生物学功能。同时也可以通过自身磷酸化,组蛋白甲基化修饰等方式调控基因的表达。Menin和GLP-1通路对胰岛β细胞功能起着重要作用,但两者的作用是相反的。Menin对β细胞有着抑制性作用,GLP-1对β细胞功能有促进作用。在目前的研究中,较少人报道GLP-1通路是如何抑制Menin的功能的。我们的研究表明,在体外激酶实验中,PKA(protein kinase A)与Menin能够相互作用,PKA受GLP-1通路下游cAMP(cyclic AMP)细胞内水平影响。GLP-1通路通过PKA使Menin氨基酸487位丝氨酸磷酸化,磷酸化后Menin对胰岛素表达的抑制作用减弱。Menin与SUV39H1(suppressor variegation 3-9 homolog protein 1)和HDAC1(histone deacetylases 1)相互作用结合在Ins1启动子区抑制Ins1的转录,Menin 487位丝氨酸被磷酸化后,虽然并不影响Menin和SUV39H1、HDAC1的相互作用,但减弱了Menin对Ins1的转录抑制作用。