近年来,随着生活水平的提升,人们的饮食结构发生明显的变化,全球包括我国在内的肥胖人数逐年递增,已经严重影响到人们的身心健康和生活质量。肥胖症是指体内脂肪堆积过多或分布异常的一种的代谢性疾病。肥胖与多种代谢疾病相关,如胰岛素抵抗、高血压、二型糖尿病甚至癌症。MicroRNA(miRNA)是一类内源性的小分子非编码RNA,约19-25个核苷酸组成,主要通过与靶基因m RNA的3’非编码区(3’untranslated regions,3’UTR)互补结合,从转录后水平调控真核生物基因的表达,进而调控细胞增殖、分化、凋亡等生物学功能。研究表明,miRNA是糖脂代谢稳态和胰岛素分泌的重要调节因子,在维持代谢稳态中发挥重要作用。代谢紊乱往往伴随着大量miRNA的异常表达。本实验发现在肥胖的遗传和高脂饮食小鼠模型中,肝脏组织中miR-125a的表达水平下降。在Hep G2和Hepa1-6细胞中过表达miR-125a能够增强胰岛素的信号传递,降低了细胞中脂质积累及改变脂代谢相关基因的表达。通过小鼠尾静脉注射ago-miR-125a能够显著降低小鼠肝脏和血清中的甘油三酯和总胆固醇含量,并且增加小鼠对胰岛素的敏感性。而注射antago-miR-125a,抑制miR-125a的表达则能够上调小鼠肝脏和血清中的甘油三酯和总胆固醇含量并且降低小鼠对胰岛素的敏感性。此外,在高脂饮食肥胖小鼠模型中注射ago-miR-125a,在肝脏中过表达miR-125a可以显著改善肥胖小鼠的糖脂代谢和肝脏脂肪堆积情况。通过生物信息学分析和荧光报告系统检测发现,miR-125a能够直接靶向超长链脂肪酸延长酶6(elongase of long chain fatty acids family 6,ELOVL6)。在Hep G2和Hepa1-6细胞中同时过表达miR-125a和ELOVL6,发现miR-125a介导的胰岛素敏感性和脂质代谢调控是通过靶向调节ELOVL6实现的。由此得出结论,miR-125a通过靶向作用ELOVL6参与了肥胖相关胰岛素抵抗和脂代谢紊乱的调节。本研究为肥胖相关胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性等代谢性疾病的治疗和诊断提供了新的靶点和理论研究基础。