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肝癌是第四位常见的恶性肿瘤,严重威胁人类生命健康。研究表明,肝癌细胞表面会特异性暴露出脱唾液酸蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor,ASGPR),可作为靶向肝癌细胞的靶标。利用半乳糖与AGSPR之间的识别作用,结合纳米药物在提高药物治疗效果降低毒副作用方面的特点,本研究设计并制备了两种肝靶向纳米前药,具有响应肿瘤细胞酸性环境和高水平谷胱甘肽(Glutathione,GSH)性能,可用于肝癌的靶向精准治疗。本论文主要包括以下方面:(1)两亲性半乳糖高分子自组装行为调控采用可逆加成-断裂链转移(Reversible addition-fragmentation chain transfer,RAFT)聚合法得到半乳糖高分子,调控投料比,得到三种具有不同链段长度的半乳糖高分子PGal25、PGal35和PGal50,进一步在聚合物末端连接相同的疏水分子,得到三种两亲性高分子,并通过在水中自组装得到三种胶束。结果显示,半乳糖高分子的自组装行为受到亲疏水链段比例影响,在一定范围内,随着亲水段增加,其自组装体由球体向蠕虫状变化。(2)还原敏感型肝靶向含糖高分子纳米前药成功合成了含有双硫键自消接头的阿霉素前药;制备了三种还原敏感型肝靶向含糖高分子纳米前药,PGal25D、PGal35D和PGal50D载药量分别为6.6%、6.2%和4.7%。通过三者的细胞摄取研究,PGal25D的入胞能力最强,且进入HepG2细胞的能力要强于COS 7细胞。以PGal25D为药物载体,其表现出明显的GSH敏感释放行为,24 h内药物在10 mmol/L GSH磷酸缓冲液(Phosphate buffer saline,PBS)中的释放率较不含GSH PBS中提高了2.5倍,与游离阿霉素相比,载体组正常细胞的存活率提高了2.2倍。(3)核交联三嵌段半乳糖高分子-阿霉素纳米前药成功制备了一种高效稳定的核交联三嵌段半乳糖高分子-阿霉素纳米前药GPDs(s=1,2,3,4和5)。通过一部分巯基苯硼酸上的巯基将阿霉素前药连接于半乳糖高分子上,另一部分巯基苯硼酸相互交联,形成内壳。以GPD4为例,其有良好的载药量和粒径稳定性,在pH 5.5和10 mmol/L GSH双重刺激下,其72小时的累积药物释放率提高了10倍。通过细胞摄取和胞内分布研究,GPD4快速进入肝癌细胞后分布于溶酶体,24小时内拆解入核。细胞毒性评价GPD4与游离阿霉素在高浓度时有相似的毒性,且可以明显降低游离阿霉素对正常细胞的毒性。