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目的:研究黄芪甲苷（AstragalosideⅣ,AS-Ⅳ）调节磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路抑制肝糖异生和上调肝糖原合成达到改善2型糖尿病大鼠肝脏糖代谢紊乱进而起到对2型糖尿病大鼠肝脏的保护。方法:适应性饲养一周后,进行6周高糖高脂饮食。于第6周末给予链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）一次性腹腔注射（intraperitoneal injection,ip）,STZ的剂量为(35 mg·kg-1)建立2型糖尿病大鼠模型,随机分为正常组、模型组、治疗组AS-Ⅳ(20,40,80mg·kg-1)组及盐酸二甲双胍（阳性）组,治疗组和阳性药组灌胃给药。连续给药8周后,于末次灌胃24h禁食不禁水后处死,测各组实验大鼠体重,血糖,血清肝生化指标天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）,肝脏指数,血脂指标甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,糖化血清蛋白（GSP）,氧化应激指标丙二醛（MDA）、微量还原型谷胱甘肽（GSH-Px）;苏木素-伊红（HE）染色观察肝脏组织病理形态学变化;马松（Masson）染色观察纤维化程度;过碘酸希夫反应（PAS反应）染色观察细胞内糖原等变化;凋亡（TUNEL）染色观察肝脏组织细胞凋亡情况;免疫组化法（immunohistochemistry,IHC）及蛋白质免疫印迹（Western blot,WB）法分析检测各组肝中PI3K/Akt/Fox O1信号蛋白及合成糖异生关键酶PEPCK、G6Pase蛋白表达水平;以及糖原合成关键酶GS、P-GS、GSK3、P-GSK3蛋白表达水平。结果:1. 正常组大鼠皮毛整洁、毛色润泽、自主活动正常。与正常组相比,造模后,模型组大鼠精神倦怠,不爱活动,出现喝水多、吃得多、尿得多、毛色暗淡无光泽,体重减轻症状显著（P<0.001）,出现了典型的三多一少症状;与模型组大鼠相比,黄芪甲苷给药组（中、高剂量）和二甲双胍给药组8周后大鼠饮水多,尿量多情况得到缓解,体质量升高（P<0.05,P<0.01）,精神状态有明显活力,眼神有光彩。2. 与正常组比,模型组大鼠血糖、肝重指数、糖化血清蛋白数值升高（P<0.001）;与模型组相比,黄芪甲苷给药组中、高剂量组及阳性药组大鼠血糖显著降低（P<0.01,P<0.001）、肝重指数显著下降（P<0.001,P<0.001）,糖化血清蛋白数值明显降低（P<0.001,P<0.001）;低剂量组无统计学差异。3. 与正常组比较,模型组的大鼠AST、ALT、TG、TC数值数值升高（P<0.001）,HDL-C数值降低（P<0.001）。与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量组及阳性药组肝功能指标AST、ALT的水平明显降低（P<0.01,P<0.001）,血脂指标TG、TC水平明显降低（P<0.01,P<0.001）,HDL-C数值升高（P<0.01,P<0.05）,低剂量组无统计学差异。4. 与正常组比较,模型组大鼠MDA数值显著升高（P<0.001）、GSH-Px数值显著降低（P<0.001）;与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量组及阳性药组大鼠MDA数值明显降低（P<0.001）,GSH-Px数值明显有所升高（P<0.01,P<0.001）,黄芪甲苷低剂量组无统计学意义。5. HE染色和Masson染色观察正常组肝细胞大小均匀,肝小叶结构清晰,从中央静脉向四周呈索状排列,肝索排列整齐,汇管区小动脉、小静脉正常,偶见小泡性脂肪滴空泡,无纤维组织增生。与正常组相比,模型组肝细胞弥漫性肿胀,细胞轮廓不清,肝小叶失去索状排列,肝细胞间连接疏松,肝窦扩大,肝细胞胞浆内可见大量脂肪空泡,核染色变浅或核消失,核或被挤压到一侧,可见严重的肝细胞脂肪变性改变,汇管区结缔组织增生,伴有散在点状肝细胞坏死。与模型组比较,盐酸二甲双胍给药组和黄芪甲苷中、高剂量组的大鼠肝脏组织病理改变程度更加显著。6. PAS染色的结果可得,糖原为深紫红色,细胞核为蓝色。正常组肝细胞结构致密完整,排列较整齐,偶见小泡性脂肪滴空泡,无裂隙,细胞间、细胞内PAS染色明显饱满,均匀;模型组细胞形态变型,排列紊乱,见大量脂肪空泡,细胞间、细胞内PAS染色相对稀薄,不均匀;与模型组比较,盐酸二甲双胍给药组和黄芪甲苷中、高剂量组的大鼠肝组织PAS染色改变程度更加显著。7. TUNEL染色观察正常情况下细胞核显显示出的颜色色为蓝色,当观察到细胞核颜色呈棕黄色时则为阳性细胞。与正常组相比,模型组实验大鼠肝脏组织内可观察到大量凋亡细胞;与模型组实验大鼠相比,盐酸二甲双胍给药组和黄芪甲苷中、高剂量组的大鼠肝脏组织凋亡程度明显改善。8. 免疫组化结果显示,与正常组比较,模型组肝脏Fox O1,PEPCK,G6Pase表达显著增加（P<0.01）;与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量组及阳性药组的Fox O1,PEPCK,G6Pase蛋白表达显著降低（P<0.01,P<0.001）,差异有统计学意义,其中高剂量组作用更明显,低剂量组无统计学意义。免疫组化结果显示,与正常组比较,模型组肝脏P-GS表达显著增加（P<0.01）,GS的表达降低;与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量组及阳性药组的GS/P-GS蛋白表达明显增强（P<0.001）,P-GSK3/GSK3（P<0.01）的表达也明显增加,差异有统计学意义,低剂量组无统计学意义。9. Western blot结果显示,与正常组比较,模型组PI3K,P-Akt,P-Fox O1的表达降低,P-PI3K,Akt,Fox O1的表达增加（P<0.01）;与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量处理后P-PI3K,Akt,Fox O1的表达降低,PI3K,P-Akt,P-Fox O1的表达增加（P<0.001,P<0.001）。与正常组比较,模型组PEPCK,G6Pase的表达明显增加（P<0.01）;与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量处理后PEPCK,G6Pase的表达明显降低,其中高剂量组作用更加明显（P<0.01）。Western blot结果显示,与正常组比较,模型组GS的表达降低,P-GS的表达增加（P<0.01）。与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量及阳性药处理后P-GS的表达降低,GS的表达增加（P<0.01）;黄芪甲苷中、高剂量及阳性药处理后P-GSK3的表达明显增强（P<0.05）。说明黄芪甲苷可上调GSK3介导GS的活性改善糖尿病肝脏糖原合成的表达。结论:黄芪甲苷可调节2型糖尿病大鼠体内PI3K/Akt信号通路下游相关信号介导的糖异生和糖原合成有关的关键酶,改善2型糖尿病糖代谢紊乱,调节血糖,血脂异常,改善肝功能生化指标异常,从而缓解2型糖尿病肝损伤。