本论文由两部分组成:第一部分是PAI-1的抑制剂筛选及其抑制结构机制研究;第二部分是PAI-2结构及其与uPA非共价复合物的研究。　　尿激酶系统(the urokinase plasminogen activator system，uPAsystem)由尿激酶uPA、尿激酶受体uPAR以及两个特异性抑制因子PAI-1(plasminogenactivator inhibitor-1)和PAI-2(plasminogen activator inhibitor-2)组成，它调控着许多重要的生理过程如纤维蛋白溶解(fibrinolysis)、细胞的粘附、侵染和转移等。PAI-1和PAI-2都是uPA在体内的天然抑制剂，是丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)家族的重要成员。　　在体内，PAI-1是纤溶系统的重要负调控因子，PAI-1水平的异常升高会使溶血系统失调导致血栓形成。而且PAI-1还通过介导血管新生（angiogenesis）、细胞增殖以及竞争结合玻连蛋白(vitronectin)等生理过程参与了肿瘤的转移和粘附。因此PAI-1是抗血栓性疾病和抗肿瘤药物作用重要的潜在性靶标。目前PAI-1已经被美国临床肿瘤学会(ASCO)确定为乳腺癌检测的首选标志物。所以，PAI-1抑制剂发现与设计的研究具有十分重要的意义和应用前景。　　而PAI-2，除了它是uPA和tPA的主要抑制剂外，它的胞内形态也扮演了很重要的角色，如细胞凋亡、免疫反应、损失修复、胚胎发育。　　我们从天然产物库中筛选出一个PAI-1抑制剂——信筒子醌(embelin)，其抑制PAI-1的IC50为1.62μM。并以此为先导化合物，对其进行改造以获得有更好的药物活性的抑制剂。从这个天然产物库中，我们还发现另外两个有前景的化合物，并对他们对PAI-1抑制性能和抑制机理进行研究。与此同时，我们还对已报道对PAI-1有最好抑制效果的化合物CED066和没食子酸(gallic acid)进行结构机理研究，解析PAI-1与没食子酸复合物结构，再者，我们发现活性位点突变的uPA催化结构域也是PAI-1很好的抑制剂，KD达到1nM，我们通过点突变以增强其与PAI-1的互相作用，最好的突变体结合常数比仅有活性位点突变的uPA催化结构域提高了10倍。　　在第二部分，我们对PAI-2与uPA非共价复合物结构进行研究。PAI-2与PAI-1同样都是uPA的主要抑制剂，但是过量的PAI-2的效果却与PAI-1是相反的，过量的PAI-2可以抑制肿瘤的迁移和细胞的增值。本部分工作研究PAI-2与uPA的识别机理，此外PAI-2作为serpin家族的成员，具有此家族容易聚集的特性，而聚集往往改变分子表面的疏水区域，研究PAI-2与疏水性荧光探针ANS的结合位点有助于揭示PAI-2的聚集机理。