阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种年龄相关的神经退行性疾病,临床症状表现为记忆障碍、生活能力下降和失语失认等慢性认知功能损伤。AD的主流特征病理主要是由胞外β淀粉样蛋白沉积形成的Aβ斑块和胞内的Tau蛋白聚集成的神经纤维缠结所组成。而Tau蛋白是目前研究AD机制和防治药物的一个重要靶点,且目前越来越多证据支持Tau蛋白的寡聚体是最具神经毒性的形式,其因为分子量小、形成速度快而能在神经元之间迅速传播,诱导胞内正常Tau异常聚集,引发突触、线粒体和神经炎症等损伤,加速神经中枢系统的损害。由于Tau蛋白聚集过程的延伸期过于迅速,寡聚体的瞬变性不利于体外稳定制备寡聚体。目前的转基因小鼠模型无法很好地代表占比95%以上的散发性AD患者。本研究论文旨在类大脑环境下制备出一种结构稳定的TauK18寡聚体,以其构建新型的AD细胞和小鼠模型,探索其作用机制。本研究采用的方法包括（1）利用物理方法制作的动物磷脂囊泡与TauK18蛋白制备TauK18寡聚体,使用透射电子显微镜和蛋白凝胶电泳的方法鉴定其结构与成分,并用3种细胞系表征其基础毒性。（2）通过鼠脑立体定位注射TauK18寡聚体构建AD小鼠模型,通过多种行为学鉴定其学习记忆、空间记忆及抗焦虑能力。（3）利用免疫印迹、免疫荧光染色、Gallys染色等方法鉴定鉴定TauK18寡聚体细胞和小鼠模型的Tau病理、突触损伤、线粒体形态、自噬以及功能的影响。本研究得出如下结果:（1）透射电镜和Native凝胶电泳结果显示研究制备的TauK18寡聚体大小均一、成分稳定。该寡聚体能够抑制细胞的活性,引起神经细胞产生炎症。（2）通过行为学实验、组织切片、免疫荧光和免疫印迹检测出鼠脑注射TauK18寡聚体的小鼠表现出学习记忆、空间记忆和抗焦虑能力下降,且大脑中的磷酸化Tau蛋白水平上升,突触相关蛋白减少以及皮层中出现了神经纤维缠结。（3）TauK18寡聚体能够降低细胞内的ATP合成水平以及线粒体的膜电位,同时检测到注射TauK18寡聚体的小鼠大脑中的线粒体分裂融合紊乱、线粒体功能障碍、以及线粒体自噬增强。Tau寡聚体在Tau蛋白引起的神经退行性疾病的发生发展中占据了非常重要的地位,本研究制备的Tau寡聚体成分来源于大脑环境,结构稳定,具备一定的神经毒性,适用于Tau寡聚体引起神经退行性疾病的细胞和动物模型的构建,利于靶向Tau寡聚体引起的神经疾病机制进行研究,为研究和开发能够预防延缓AD及Tau蛋白相关疾病的药物提供了研究思路和选择。