背景：5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)是常用的一类抗抑郁药物，但因5-羟色胺(5-HT)抑制射精作用，现在临床上也将其用来研究治疗早泄（premature ejaculation，PE），其中 SSRIs类药物达泊西汀已作为早泄治疗药物在欧盟上市。本课题组对以达泊西汀为先导化合物合成的一系列新型化合物进行体内外筛选，筛选确定与5-羟色胺转运蛋白（SERT）有高亲合力、代号为DAI1的化合物作为抗早泄候选化合物。　　目的：建立多种早泄动物模型，评价 DAI1治疗早泄的药效学作用，并开展相应的作用机理研究，以期发现可按需服用的治疗早泄的药物。　　方法：1.达泊西汀系列衍生物抗PE活性评价及候选化合物DAI1确定：（1）采用放射性配基结合实验，评价受试化合物对SERT的亲和力；（2）建立对氯苯异丙胺(p-chloroamphetamine，PCA)诱发大鼠射精模型，通过阳性药达泊西汀和帕罗西汀对大鼠球海绵体肌(bulbospongiosus muscles， BS)的节律性收缩以及大鼠精囊(seminal vesicle，SV)压力的作用确立模型的成功；比较研究受试化合物对BS的节律性收缩的影响。（3）急性给予受试化合物观察受试化合物的毒性反应评价安全性。　　2. DAI1抗早泄量效关系研究：（1）利用PCA诱发大鼠射精的模型，评价DAI1不同剂量对大鼠球海绵体肌的节律性收缩以及大鼠精囊压力的影响。（2）建立性行为检测模型，通过急性以及慢性给药观察 DAI1不同剂量对大鼠射精功能的影响，记录射精潜伏期（ejaculation latency，EL），骑跨潜伏期（mount latency，ML），插入潜伏期（intromission latency，IL），骑跨次数（mount frequency，MF），插入的次数（intromission frequency，IF），射精后间期（postejaculatory interval，PEI），判断DAI1是否有延迟射精的作用。　　3. DAI1作用机制研究：（1）采用放射性配基结合实验，评价DAI1对SERT，去甲肾上腺素转运蛋白（NET），5-HT1A受体的亲和力。（2）通过对酶活力测定，评价DAI1对大鼠脑组织单胺氧化酶A(MAO-A)活力的影响。（3）采用高效液相色谱法（HPLC-ECD）检测DAI1对PCA模型大鼠海马、前额皮层、下丘脑单胺递质含量的影响。（4）采用酶联免疫分析法对大鼠血清睾酮分析，评价 DAI1对大鼠血清睾酮的影响。　　结果：1.达泊西汀系列衍生物抗PE活性评价及候选化合物DAI1确定：（1）通过放射性配基结合实验，DAI1，DAI2，DAI3，DAII1对SERT的亲和力较强；（2） PCA诱发大鼠射精模型中，PCA组可诱发大鼠球海绵体肌的节律性次数和射精次数增加，精囊压力变化次数增多，并且压力最大变化幅度增高，同时缩短大鼠射精时间，阳性药达泊西汀（0.3，1，3 mg/kg，iv）和阳性药帕罗西汀（0.1，0.3，1，3 mg/kg， iv）均显著抑制大鼠射精，且达泊西汀作用呈剂量依赖性。同时利用该模型研究四个受试化合物也表现出抑制射精的作用。（3）急性毒性初步实验中 DAI1较其它受试化合物安全性较好。　　2. DAI1抗早泄量效关系研究：1.在PCA诱发大鼠射精模型中， DAI1单次给药可逆转PCA组大鼠球海绵体肌的节律性次数和射精次数增加，精囊压力变化次数增多，压力最大变化幅度增高以及大鼠射精时间的缩短，并且可呈剂量依赖性（0.3，1，3mg/kg，iv）。（2）大鼠性行为检测模型中，DAI1单次给药(20mg/kg，ig)和给药14天(3，10mg/kg，ig)，与正常组比较，射精潜伏期显著延长；MF，ML，IF，IL， PEI与正常组比较未有显著性差异。　　3. DAI1抗早泄作用机制研究：（1）靶标研究：放射性配基结合实验显示，DAI1对SERT有高亲和力，与NET，5-HT1A受体亲和力较弱。（2）酶活力测定结果表明DAI1对大鼠脑组织单胺氧化酶MAO-A活力无影响。（3）HPLC-ECD结果表明PCA模型大鼠的海马、前额皮层、下丘脑脑区的5-HT含量显著降低，DAI1组则能逆转 PCA模型大鼠5-HT含量的降低。（4）大鼠血清睾酮测定显示DAI1可升高大鼠血清睾酮的含量。　　结论：DAI1在PCA诱发大鼠射精模型和大鼠性行为检测模型中均显示较好的抗早泄作用。DAI1抗早泄的作用机制可能与抑制5-HT的重摄取，提高突触间隙5-HT含量有关，同时也可能与提高血清睾酮含量有关。