卡马西平(酰胺咪嗪,carbamazepine,CBZ)是目前临床上常用的抗癫痫药物,是治疗癫痫全身性强直--阵挛发作和部分性发作的首选药物之一,可有效控制多种类型的癫痫发作。但由于其有效血药浓度范围(4--12 mg·L-1)较窄、机体对该药物的反应个体差异大以及不良反应较严重等特点,目前临床上通过监测其谷值血药浓度作为调整用药的依据。但不能在用药前预测机体对药物的反应,对确定药物的初始剂量及长期维持剂量没有帮助。目前针对临床个体化给药,主要有两方面的研究。一是群体药代动力学(Population Pharmacokinetics, PPK)研究,此研究可定量地考察患者群体中对药物代谢有影响的因素,全面的反映治疗药物在不同患者个体过程的差异,获得理想的个体药物代谢动力学参数。为临床个体化给药提供更加可靠的依据。二是药物基因组学研究,此研究通过筛选出影响药物代谢的候选基因,研究这些基因多态性与临床表型(如谷值血药浓度,疗效等)的关系,通过筛查患者基因型从更深层次指导临床个体化用药。本研究回顾性收集了2007年9月～2008年9月在山医大二院临床药学实验室监测卡马西平血药浓度患者的监测结果189例,初步分析了患者年龄、性别、合并用药等因素与血药浓度之间以及血药浓度与临床疗效之间的关系。同时收集2008年10月～2009年9月在山医大二院服用卡马西平癫痫患者的监测结果,以及详细记录患者的一般生物学资料,包括年龄、性别、体重、每日服药剂量、服药时间、合并用药等。利用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, NONMEM),建立卡马西平群体药代动力学模型定量考察一般生物学特征对卡马西平代谢的影响。在此期间还收集了141例服用卡马西平癫痫患者的全血标本,筛查卡马西平代谢酶CYP3A4的基因多态性,考察CYP3A4基因多态性对卡马西平代谢的影响。为临床上调整和优化CBZ个体用药方案提供更加全面、可靠的依据。1、189例癫痫患者卡马西平血药浓度监测结果分析资料来源：回顾性收集2007年9月18日～2008年9月17日在山医大二院临床药学实验室监测卡马西平血药浓度癫痫患者的监测结果以及患者详细资料。方法：采用荧光偏振免疫法(fluorescence polarization immunoassay,FPIA)测定卡马西平血药浓度。FPIA法检测原理：根据竞争结合法的原理,标本中抗原与一定量的荧光标记抗原与抗体进行竞争反应,样本中的抗原越多,与抗体结合的标记抗原就越少,从而测得的荧光偏振光度也就越少,所测得的血药浓度相应也就越大。用SPSS11.0软件进行单用卡马西平组与联合用药组有效率之间的比较。疗效评价标准分为完全控制(用药后没有再次发作),有效(发作减少50%--99%)和无效(发作减少<50%)。结果：(1)1岁以下,1—3岁,4—12岁,13—18岁组卡马西平血药浓度达到治疗窗(4～12 mg·L-1)的百分率分别为0,50.0%,81.3%,93.2%。年龄越大,达到治疗窗的百分率越高。(2)血药浓度小于4 mg·L-132例,总有效率(完全控制+有效)为62.5%；在4～12mg·L-1有155例,总有效率为73.5%；大于12 mg·L-1有2例,总有效率100%。血药浓度达到治疗窗患者的有效率高于血药浓度低于治疗窗的患者。(3)卡马西平与癫痫宁等中成药合用时,卡马西平血药浓度达到治疗窗的百分率为79.3%；与托砒酯合用时,血浓达到治疗窗的百分率为87.8%；与丙戊酸合用时,血浓达到治疗窗的百分率为90.9%。(4)用SPSS11.0软件进行卡方检验,单用卡马西平治疗组与卡马西平联合治疗组进行有效率比较,P值均大于0.05。各组间的差异无统计学意义,尚不能认为单用卡马西平组与联合用药组的总体有效率有差别。2、卡马西平在癫痫患者中的群体药代动力学研究资料来源：收集2008年10月～2009年9月在山西医科大学第二医院监测卡马西平血药浓度的癫痫患者的监测结果以及患者一般生物学资料,包括年龄、性别、体重、每日服药剂量、服药时间、合并用药以及不良反应。共收集270例癫痫患者的316个卡马西平血药浓度数据点。方法：血药浓度测定方法与第一部分相同。采用非线性混合效应模型建立癫痫患者卡马西平的PPK模型,考察患者一般生物学特征对卡马西平药动学参数的影响。应用Bootstrap法对所得PPK模型进行验证。结果：(1)年龄(AGE)、每日服药剂量(DKG)、体重(BW)均为卡马西平清除率(CL)的影响因素。(2)所建立的最终模型为：当年龄小于等于14岁时,CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/.011)0.443×(BW／40)0.392；年龄大于14岁时,CL(L/h)=2.55×(DKG/.011)0.443×(BW/40)0.392。Vd=85L。Vd为表观分布容积。(3)经Bootstrap法验证,所建模型稳定、可靠。3、药物代谢酶CYP3A4在服用卡马西平癫痫患者中的遗传多态性标本来源：收集2008年10月～2009年9月在山西医科大学第二医院临床药学实验室监测卡马西平血药浓度癫痫患者的全血标本。总共收集141例样本,性别、身高、体重不限,均为汉族,无其他合并症且肝肾功能正常的癫痫患者。其中男87例,女54例。年龄1—46岁。方法：参照OMEGA公司的SE Blood DNA Kit试剂盒说明书从患者全血标本中提取基因组DNA。用聚合酶链反应--限制性片段长度多态性(PCR--RFLP)法对CYP3A4基因进行分型。结果：在所收集的141例全血标本中,筛查出1例CYP3A4*4突变和1例CYP3A4*6的突变。CYP3A4*4、CYP3A4*5和CYP3A4*6在本研究中的个体突变率分别为1/141、0和1/141。结论：(1)不同机体对卡马西平反应的个体差异很大,表现在两个方面：①生理条件相近的病人在接受相同剂量CBZ后,血药浓度测定值差异很大；②血药浓度测定值相同的患者,个体间的临床疗效差异很大。提示临床血药浓度监测只能作为调整用药的依据。(2)本研究所建立的卡马西平群体药动学模型稳定性好,结合患者的年龄、每日服药剂量、体重可估算出癫痫患者卡马西平的相对清除率,为临床医师制定初始剂量及维持剂量有很大帮助。(3)在我的研究中还不能得出CYP3A4基因突变与卡马西平代谢之间有关系的结论。(4)所筛查出的CYP3A4基因突变例数太少,没能将基因多态性因素引入到PPK模型中进行定量研究。需扩大标本进一步研究。