目的：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，且发病率呈上升趋势，是严重危害人类健康的一类疾病。早期诊断、早期治疗是防治乳腺癌的关键。乳腺增生病尤其是乳腺不典型增生与乳腺癌的关系密切，二者具有形态上的相似性与流行病学发病上的相关性。细胞表型及生物学行为主要由细胞内基因及其功能状态所决定，乳腺增生病与乳腺癌发病的相关性及形态上的相似性说明二者有相同或相似的基因改变。根据现代分子生物学理论，肿瘤的发生是一系列遗传改变积累的结果，特别是癌基因的激活与抑癌基因的失活。那么可以推测，部分乳腺增生病中亦发生了这些基因的改变，发生了这些基因改变的增生病有更高的机率发展成乳腺癌，并且这些基因将在增生病癌变的过程中发挥重要作用。因此，研究乳腺增生病的癌基因和抑癌基因改变对于探讨乳腺癌的发生机理及早期诊断乳腺癌有重要意义。本实验将伴有癌旁增生乳腺癌病例作为乳腺癌发生和进展的模型，应用免疫组化技术检测多种抑癌基因蛋白在单纯性增生、不典型增生、导管内癌、浸润癌各阶段的异常表达（缺失或突变）以及各基因异常表达之间的相关性，从而探讨这些抑癌基因在乳腺癌发生和进展中的作用，为早期诊断乳腺癌提供理论依据。方法：本实验选取同时含有浸润癌、原位癌、不典型增生和单纯性增生组织的乳腺癌档案石蜡标本92例，应用免疫组织化学SP法，对这些标本进行了p53、p63、BRCA1、BRCA2 、PTEN 、Rb六种抑癌基因表达的研究。确定各基因异常表达开始的阶段，并分析各基因异常表达之间的相关性。结果：1、在70例合格标本中，67%（47/70）的病例出现突变型p53蛋白表达，其中3.9%（2/70）开始于单纯性增生，24.3%（17/70）开始于不典型增生，12.9%（9/70）开始于导管内癌，27.1%（19/70）开始于浸润癌。在76例合格标本中，23.7%（18/76）的病例出现p63蛋白表达，其中2.6%（2/76）开始于不典型增生，5.3%（4/76）开始于导管内癌，15.8%（12/76）开始于浸润癌，单纯性增生中未检出该基因蛋白表达。在69例合格标本中，14.5%（10/69）的病例出现BRCA1基因表达缺失，其中2.9%（2/69）开始于不典型增生，2.9%（2/69）开始于导管内癌，8.7%（6/69）开始于浸润癌，单纯性增生中未检出该基因蛋白表达<WP=8>缺失。在63例合格标本中，28.6%（18/63）的病例出现BRCA2基因蛋白表达缺失，其中6.3%（4/63）开始于不典型增生，3.2%（2/63）开始于导管内癌，19.0%（12/63）开始于浸润癌，单纯性增生中未检出该基因蛋白表达缺失。在59例合格标本中，22.0%（13/59）的病例出现PTEN基因表达缺失，其中5.1%（3/59）开始于不典型增生，6.8%（4/59）开始于导管内癌，10.2%（6/59）开始于浸润癌，单纯性增生组织中未检出该基因蛋白表达缺失。在56例合格标本中，37.5%（21/56）的病例出现Rb基因表达缺失，其中5.4%（3/56）开始于不典型增生，14.3%（8/56）开始于导管内癌，17.9%（10/56）开始于浸润癌，单纯性增生中未检出该基因蛋白表达缺失。2、许多病例都存在多种抑癌基因的异常表达。92例乳腺癌病例中，75%（69/75）至少存在1种抑癌基因表达异常，其中1.1%（1/92）出现5种抑癌基因表达异常；3.3%（3/92）出现4种基因表达异常；9.8%（9/92）出现3种基因表达异常；28.3%（26/92）出现2种基因表达异常；32.6%（30/92）出现1种基因表达异常（表4）。有42.4%（39/92）的病例出现2种以上基因表达异常。如果排除实验过程中脱片、组织类型不全、假阴性、假阳性等原因，多种基因异常表达共存的病例实际上更多。3、PTEN蛋白表达缺失与突变型p53蛋白表达之间存在负相关，PTEN蛋白表达缺失与BRCA1蛋白表达缺失及Rb蛋白表达缺失之间存在正相关。其余基因异常表达之间无相关性。结论：1、突变型p53蛋白表达、p63蛋白异常表达、BRCA1、BRCA2、PTEN、Rb蛋白的表达缺失出现于乳腺癌发生的早期阶段，在乳腺癌发生和进展过程中起重要的生物学作用，是潜在的乳腺癌早期诊断标记物。对有这些基因异常的增生病患者应予关注并作积极处理。2、在所检测的乳腺癌标本中，75%（69/92）存在一种以上抑癌基因异常表达，其中42.5%（39/92）存在两种以上抑癌基因异常表达，提示多种抑癌基因的失活共同参与了乳腺癌的发生和进展。3、在乳腺癌发生和进展过程中，PTEN基因与p53、BRCA1、Rb基因存在相互影响，PTEN表达缺失可能会抑制p53突变或导致BRCA1、Rb表达缺失，反之亦然。其机理尚不清楚，可能相关的两个基因位于同一通路上，或间接地影响了另一基因所在的通路。