钠离子通道是镶嵌在细胞膜上的将钠离子由细胞外转运到细胞内的大分子跨膜蛋白。钠离子通道在动作电位产生的去极化过程中有重要作用,主要分布在肌肉细胞、神经元、神经胶质细胞中。根据启动方式的不同,钠离子通道可以分为电压门控型和配体门控型。心脏钠离子通道属于电压门控型通道,参与心肌细胞动作电位的产生和传导过程。心脏钠离子通道是一个蛋白复合物,其核心部分为α亚基,而β亚基及其它调节蛋白也是钠通道蛋白复合物的重要组成部分。α亚基（Na V1.5）是一个大分子跨膜蛋白,它是由四个同源的区域（domain）折叠而成,构成通道的中心。每个区域包括六个跨越细胞膜的α螺旋片段（S1-S6）,带正电荷的第四个跨膜片段（S4）对电压敏感。α亚基本身即可发挥作用,β亚基及其它蛋白调节心脏钠通道电压门控特性及其在细胞膜上的表达和分布。Na V1.5是心脏钠通道的α亚基,也是构成钠离子通过的孔径的亚基。Na V1.5在细胞膜上表达或功能的异常会引起心脏钠通道功能的异常,从而导致多种心率失常疾病。其中,由于SCN5A突变导致的Na V1.5转运功能缺陷会使Na V1.5蛋白在细胞膜上表达降低,从而会引起Brugada综合征（Br S）、病窦综合征（SSS）、心脏传导疾病（CCD）、扩张性心肌病（DCM）、婴儿猝死综合征（SIDS）等心率失常疾病与猝死性疾病。MOG1是一个小分子蛋白质（20 k Da）,可与小G蛋白Ran结合,调控m RNA与蛋白质在细胞核与细胞质之间的转运。我们实验室在2008年发现并报道了MOG1也是Na V1.5的一个调节蛋白,在Na V1.5从内质网到细胞膜的转运过程中有重要作用;干扰MOG1表达会使Na V1.5贮留在内质网中而不能正常转运到细胞膜上;过表达MOG1则能够促进Na V1.5从内质网到细胞膜的转运,从而促进其在膜上的表达;MOG1是钠电流密度降低引起的心率失常和猝死性疾病的潜在治疗靶点。然而,MOG1蛋白与Na V1.5结合的分子机制、MOG1蛋白上与Na V1.5结合的位点还不清楚。2011年,Kattygnarath等和Olesen等分别报道MOG1是Brugada综合征易感基因并且发现p.E83D和p.E61X为Brugada综合征的两个致病突变。然而,这两个MOG1突变导致Brugada综合征的分子机制也还不明确。本文探究了MOG1与Na V1.5结合的关键氨基酸以及MOG1突变导致Brugada综合征的分子机制。我们采用了构建一系列MOG1缺失突变和点突变,然后检测这些突变是否能与Na V1.5结合以及是否仍具促进钠通道在膜上表达的功能,从而来确定MOG1上与Na V1.5结合的关键区域或关键氨基酸。首先,我们构建了MOG1的C端大片段缺失突变（MOG1-174、MOG1-146、MOG1-101）,大片段缺失突变的研究结果将MOG1上146-174氨基酸区域对与Na V1.5的结合有重要作用。接着,我们在146-174氨基酸之间构建了三个小片段缺失突变（MOG1-（?）166-174、MOG1-（?）156-165、MOG1-（?）146-155）,将结合区域进一步缩小到146-155氨基酸。然后,在146-155 aa之间的丙氨酸扫描（依次把每一个氨基酸突变为丙氨酸）进一步确定了Asp-148、Arg-150和Ser-151三个氨基酸为MOG1与Na V1.5结合的关键氨基酸。之后,通过对MOG1三维结构的分析,我们发现Glu-83残基与Asp-148、Arg-150和Ser-151在空间上靠近。GST pull down和钠电流密度分析结果表明,Glu-83对MOG1与Na V1.5的结合也起关键作用。因此,MOG1蛋白上与Na V1.5结合的区域包括两个部分,Asp-148到Ser-151所在的loop与Glu-83形成了一个类似夹子结构,两部分同时与Na V1.5结合才能发挥作用。MOG1 E83D突变不能与Na V1.5结合,从而造成Na V1.5转运缺陷、膜上Na V1.5减少,从而导致Brugada综合征。另一个导致Brugada综合征突变MOG1E61X只编码MOG1蛋白N端60个氨基酸。因为这60个氨基酸不包含MOG1蛋白上与Na V1.5结合的位点,所以MOG1 E61X由于缺失了与Na V1.5结合的结构域而不能与Na V1.5结合,会造成Na V1.5转运缺陷,从而导致钠电流密度减小并引起Brugada综合征。综上所述,我们的研究发现了MOG1蛋白上与Na V1.5结合的关键氨基酸,揭示了MOG1突变p.E83D和p.E61X导致Brugada综合征的分子机制。这些发现为将来研究、开发治疗Brugada综合征、其它心律失常与猝死的有效药物奠定了理论基础。