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研究背景:作为患病率、死亡率最高的“癌中之王”,肺癌一直被看作一个主要的全球性健康问题。就目前来看,在肺癌的治疗方法中,仍以化疗为主。然而,伴随着化疗药物的临床使用,随之出现了毒副作用、耐药性等问题。大量研究发现,噻唑烷类化合物是一类新型、低毒的抗癌化合物,对人肺癌细胞具有较强的抑制作用。我们的研究发现,YFZ-22A作为一种新型的噻唑烷化合物具有较强的抗肿瘤作用。本研究主要针对其抗肿瘤机制进行研究。研究方法:建立裸鼠皮下移植肿瘤模型检测YFZ-22A的体内抑瘤作用;通过SRB法、CCK-8法、RTCA法检测YFZ-22A对体外培养的A549细胞的毒性;用流式细胞术检测YFZ-22A对细胞周期的影响;扫描电镜观察YFZ-22A对A549细胞表面结构的影响;Nucleosome ELISA检测A549细胞的凋亡率;通过转录组测序以及Western blot分析细胞周期、ERS相关基因及蛋白的表达变化研究结果:体内抑瘤实验结果显示:YFZ-22A可以显著抑制裸鼠皮下移植瘤的生长;SRB、CCK-8和RTCA的实验结果均显示:YFZ-22A能够在体外显著抑制A549细胞的增殖,并呈剂量依赖性;流式结果显示:YFZ-22A能够将A549细胞阻滞于G2/M期;扫描电镜观察发现:随着YFZ-22A浓度增加,A549细胞由贴壁的多角形变为球形,并有凋亡小体出现;Nucleosome ELISA检测结果显示:YFZ-22A处理A549细胞后,随着药物浓度的增大和时间的延长,细胞凋亡率逐渐升高;引入多种Caspase酶抑制剂处理A549细胞后,检测细胞凋亡率的变化,结果显示:除Caspase-6酶抑制剂外,其他Caspase酶抑制剂都能逆转YFZ-22A引起的A549细胞凋亡,可以推测Caspase-3/9/4/8参与了YFZ-22A诱导的A549细胞凋亡;据转录组测序结果:筛选到细胞周期相关的差异表达基因49个,其中上调基因10个,下调基因39个;筛选到内质网应激及其介导的凋亡相关差异表达的基因48个,其中上调基因44个,下调基因4个;Western blot结果显示:随着YFZ-22A浓度的增加和处理时间的延长,细胞周期相关蛋白p53、CDK1、CDK2、Cdc25c、Cyclin A2、Cyclin B1的表达水平均逐渐降低;ERS凋亡途径相关蛋白GRP78、PERK、IRE1α、ATF4、CHOP、ASK1、p-JNK、Calpain 2和Caspase-4的表达水平均逐渐升高,ATF6的表达量无明显变化。结论:1.YFZ-22A能够体内外抑制A549细胞的生长,且具有高效性、剂量依赖性;2.YFZ-22A可以将A549细胞阻滞于G2/M期;3.YFZ-22A能够诱导A549细胞凋亡;4.YFZ-22A通过内质网途径诱导A549细胞的凋亡,此凋亡作用也可能与线粒体有关。