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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是多发于中老年人的神经系统退行性疾病，主要病理改变是中脑黑质（substantia nigra，SN）致密带多巴胺（dopamine，DA）能神经元退行性变，进而导致纹状体（striatum，Str）释放的DA减少所致。虽然环境、氧化应激、细胞凋亡、炎症反应等因素均参与PD的发病，但其确切病因尚不清楚。越来越多的研究证实脑内高铁是导致SN-Str系统DA能神经功能损伤的重要因素。我们及其他实验室已有的工作证实，以铁离子摄入增加为主要特征的铁代谢异常是导致铁在黑质聚集的主要原因，其中铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1（divalent metal transporter1，DMT1）的表达异常在PD黑质铁聚集中起着重要的作用。 N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受体属于谷氨酸受体，其介导的兴奋毒作用是DA能神经元损伤的重要机制之一。在原代培养的皮层神经元上发现铁离子螯合剂可以抑制NMDA受体介导的细胞毒性，提示铁聚集可能是NMDA受体介导的细胞毒性的机制之一。同时研究证实在大鼠的海马神经元上NMDA受体的激活能够通过上调DMT1，使铁摄入增多从而在海马的空间记忆形成中发挥作用，提示NMDA受体的激活与黑质铁沉积之间可能存在相关性。然而NMDA受体的激活在PD铁聚集中的作用及机制尚不清楚。本实验通过制备6–羟基多巴胺（6-hydroxydopamine,6-OHDA）诱导的PD大鼠模型，应用高效液相电acid，AP5）对6-OHDA诱导的PD大鼠模型的保护作用及机化学检测（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）法，免疫荧光，Western blots及铁染色等方法研究了NMDA受体的抑制剂地佐环平/地卓西平（dizocilpine，MK-801）及2-氨基-5-磷酸基戊酸（2-amino-5-phosphonopentanoic制。结果如下： 1.6-OHDA制备的 PD模型大鼠给予阿扑吗啡时出现明显的旋转行为。当给予NMDA受体的抑制剂MK-801或AP5处理之后，其旋转行为明显改善，与6-OHDA处理组相比，差异有显著性（P<0.01）。 2.6-OHDA处理组大鼠 Str内DA的含量与正常对照组相比降低96.62％，差异有显著性（P<0.01）。与6-OHDA组比较，低剂量MK-801组、高剂量MK-801组和AP5预处理组大鼠纹状体内DA含量分别升高184.49%、81.11%和291.50%，差异有统计学意义（P<0.01）。 3.6-OHDA诱导的PD模型大鼠SN区酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）阳性细胞数量与正常对照组相比减少91.22%，差异有显著性（P<0.01）。与6-OHDA组比较，低剂量MK-801组、高剂量MK-801组和AP5预处理组大鼠黑质TH阳性神经元的数目分别升高78.20%、139.39%和133.94%，差异有显著性（P<0.01）。 4.6-OHDA诱导的PD模型大鼠SN区TH蛋白表达减少77.99%，与正常对照组相比差异有显著性（P<0.01）。低剂量MK-801组、高剂量MK-801组和AP5预处理组大鼠与6-OHDA处理组相比，SN区TH蛋白表达分别上调183.76%、119.14%和98.35%，差异有统计学意义（P<0.05）。 5.6-OHDA处理组SN中铁染色阳性细胞数量增多253.68%，与正常对照组相比，差异有显著性（P<0.01）。低剂量MK-801组、高剂量MK-801组和AP5预处理组大鼠SN铁染色阳性细胞数量与6-OHDA处理组相比减少51.79%、60.71%和62.50%，差异有显著性（P<0.01）。 6.6-OHDA诱导的PD模型大鼠SN区DMT1蛋白表达增加76.32%，与正常对照组相比，差异有统计学意义（P<0.05）。低剂量MK-801组、高剂量MK-801组和AP5预处理组大鼠与6-OHDA处理组相比，SN区DMT1蛋白表达分别减少52.81%、54.74%和44.09%，差异有统计学意义（P<0.05）。 以上结果表明，MK-801及AP5预处理能够改善6-OHDA诱导的PD模型大鼠的行为学，其机制可能与增加SN区TH阳性细胞数量及上调SN区TH蛋白表达，从而增加纹状体DA的释放；进一步实验结果表明MK-801及AP5预处理可以通过抑制SN区DMT1的蛋白表达，降低黑质铁水平从而发挥其对PD大鼠模型的保护作用。实验结果为PD的病因及防治提供了理论依据和药物防治的新策略。