背景:抑郁症是一种基因与环境交互影响的重大精神疾病,具有高患病率、复发率和致残率的特点。研究发现抑郁症患病率在全球约为4.4%,患病的人数高达3.22亿,已成为全球首要致残原因。既往抑郁症发病机制学说众多,但都无法全面解释抑郁症发病的确切机制。目前抗抑郁药物作为抑郁症治疗的常用方法,却仅有不到一半的患者在接受首次治疗后完全缓解,因此抗抑郁药疗效差异的成因也亟待阐明。近年来,多项研究证实肠道微生物组可通过“肠-脑”轴影响脑功能、行为及脑疾病的发生。肠道微生物组紊乱也成为了抑郁症致病机制研究新的切入点。而药物微生物组概念的兴起也使肠道微生物与药物之间的相互作用关系得到了更多的关注。因此,探索肠道微生物和抑郁症的发病机制及抗抑郁药疗效之间的关联,将为抑郁症的发病机制提供新的见解,并为抑郁症的优化治疗及精准医疗提供理论依据。目的:1.探究CUMS刺激对小鼠肠道微生物的影响。2.探究艾司西酞普兰对小鼠肠道微生物的影响,以及差异微生物与抗抑郁药疗效之间的关联。3.探索艾司西酞普兰对抑郁小鼠血清代谢表型的影响,以及不同药效组间代谢表型的差异。4.探讨肠道微生物能否参与宿主的代谢从而介导抗抑郁药物疗效差异的作用机制。方法:1.构建CUMS抑郁小鼠模型,采用抑郁相关行为学指标评估小鼠抑郁样行为及艾司西酞普兰疗效,并区分药物响应组（ESC-R）和非响应组（ESC-NR）。2.采用16S rRNA高通量测序技术对CUMS组和对照组的肠道微生物进行动态分析,寻找CUMS应激动态过程中的关键微生物改变。3.采用16S rRNA高通量测序技术对CUMS组和药物干预组进行肠道微生物分析,探索艾司西酞普兰对抑郁小鼠肠道微生物的影响以及不同药效组间肠道微生物的差异改变。4.基于GC-MS代谢组学分析艾司西酞普兰干预组和对照组的血清代谢表型,寻找各组间代谢表型的差异。5.对差异微生物与代谢物进行相关性分析,探讨肠道微生物与代谢物间的关联。结果:1.与对照组相比,CUMS小鼠糖水偏好显著降低,强迫游泳静止时间显著增高。艾司西酞普兰干预后,与CUMS组相比,ESC-R组糖水偏好显著增高,强迫游泳静止时间显著降低。2.抑郁小鼠与对照组之间β-多样性及肠道微生物构成存在显著差异。与对照组相比,共发现了92个差异OTU,抑郁组富集的OTU主要属于毛螺菌科、拟杆菌科和理研菌科,而对照组富集的OTU主要属于Erysipelotrichaceae科及乳杆菌科。3.艾司西酞普兰可以影响小鼠肠道微生物构成,在用药第二周拟杆菌门不再升高并保持平稳,理研菌科丰度降低。而艾司西酞普兰干预后不同药效组间肠道微生物的构成显著不同。其中毛螺菌科主要富集于ESC-R组,而乳杆菌属主要富集于ESC-NR组。4.相对于CUMS组,ESC-R组共鉴定出109个差异代谢物,ESCNR组共鉴定出118个差异代谢物,两个不同疗效组（ESC-R和ESCNR组）间存在14种差异代谢物。无论药物干预有效与否,艾司西酞普兰均可上调亚油酸、醋酸生育醇酯等,下调谷氨酸、丙酮二羧酸等代谢物,这些代谢物主要反应了氨基酸代谢及脂质代谢通路的异常。此外,差异代谢物可能通过丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路参与艾司西酞普兰药效差异的产生。5.差异微生物可能通过影响机体的能量代谢、氧化应激和脂质代谢来影响抗抑郁药物的疗效。结论:1.抑郁小鼠伴有显著的肠道微生物紊乱,且呈现动态改变。2.艾司西酞普兰可影响小鼠肠道微生物的构成,艾司西酞普兰不同疗效的产生亦与肠道微生物的差异有关。3.艾司西酞普兰可显著影响抑郁小鼠血清代谢表型。差异微生物可通过特定代谢通路影响抗抑郁药的疗效。