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许多研究表明,乏氧是动物和人实体瘤中的一种普遍现象。实体瘤乏氧程度越高,对放疗及某些抗癌药物的敏感性越差,肿瘤恶化的可能性也越大。但由于肿瘤内外氧水平存在差异,而且乏氧程度与肿瘤大小没有确定联系,所以不可能预测单个病人的肿瘤乏氧程度。在现有确定乏氧组织的方法中,核医学技术简便易行,最适合临床推广应用。乏氧显像能探测乏氧组织的位置及数量,便于医生选择最佳治疗方案,提高放疗及某些化疗的成功率。 应用乏氧组织显像剂探测缺氧、缺血组织已成为国际上放射性新药研究的一个热点,其思路源于对乏氧组织应用放射增敏剂。早期研究集中在具有放射增敏作用的硝基咪唑类化合物,并且发现了一些有价值的化合物,较典型的有18F-MISO、123I-IAZA、99Tcm-BMS181321等。但研究人员发现,某些硝基咪唑显像剂母核的99Tcm标记物可能具有更强的乏氧选择性。其中最典型的就是Bn(AO)2,其化学名称是4,9-二氮-3,3,10,10-四甲基十二烷-2,11-二酮肟,又被称为HL91。动物实验及初步临床应用表明,99Tcm-Bn(AO)2的显像能力明显优于硝基咪唑类化合物,是一种非常有开发前景的新型乏氧组织显像剂。 本课题目的是寻找结构简单、性能优良的新型乏氧组织显像剂,有效服务于肿瘤乏氧的临床诊断,并在一定程度上阐明乏氧组织显像剂选择性滞留于乏氧组织的机理。研究工作主要包括合成作为配体的Bn(AO)2及其类似物,制备其99Tcm标记物,进行乏氧细胞实验和荷瘤动物实验,考察它们在肿瘤细胞中的吸收与体系乏氧的关系,以及在不同荷瘤动物模型中的放射性分布和显像情况。 首先,我们成功合成了Bn(AO)2和七种双齿或四齿胺肟类配体。另外,以具有放射增敏作用的甲硝唑、烟酰胺作为乏氧定位基团,制备了EDTA-2MN和DADN。所合成的配体经熔点、元素分析、MS和NMR等确证了结构,并表明其具有较高的纯度。 除Bn(AH)2、cyclo-HxAO和DADN外,其它配体均能被99Tcm较完全标记,标记产物在室温下稳定。这些标记物大多为亲水性的,其中99Tcm-EtAO和99Tcm-PrAO的脂水分配系数与99Tcm-Bn(AO)2相近,均为0.1左右。 在体外实验中,比较研究了HL60细胞(悬浮生长)和MGC细胞(贴壁生长)对标记物的吸收与体系氧含量关系的差别。结果显示,尽