【摘 要】
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背景 肠道蠕虫作为常见的寄生虫种类,感染机体后会激活2型免疫应答,促进肠道上皮重塑。而肠道上皮如何感知蠕虫的存在并启动2型免疫应答?这个问题一直悬而未决,直到2016年NATURE,SCIENCE两大顶级期刊发表了3篇独立的研究论文,揭示了肠道上皮中的tuft细胞能感知蠕虫感染并启动2型免疫反应,从而促进肠道上皮重塑和清除虫体。目前关于tuft细胞的了解还很少,比如哪些基因调控tuft细胞分化?T
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背景 肠道蠕虫作为常见的寄生虫种类,感染机体后会激活2型免疫应答,促进肠道上皮重塑。而肠道上皮如何感知蠕虫的存在并启动2型免疫应答?这个问题一直悬而未决,直到2016年NATURE,SCIENCE两大顶级期刊发表了3篇独立的研究论文,揭示了肠道上皮中的tuft细胞能感知蠕虫感染并启动2型免疫反应,从而促进肠道上皮重塑和清除虫体。目前关于tuft细胞的了解还很少,比如哪些基因调控tuft细胞分化?Tuft细胞感知蠕虫的具体机制是什么以及在法医学中的应用前景。因此关于tuft细胞的研究也是当前科学界的一个前沿。去乙酰基化酶Sirtuin6(SIRT6)被证明是在哺乳动物中有效的长寿基因,因而被作为前沿热点进行了许多研究。SIRT6在调节代谢、肿瘤发生、炎症及衰老等方面有很重要的作用,且在不同的细胞类型中执行不同的功能。目前,关于SIRT6在肠道上皮细胞(IEC)中的具体功能还不明确,有待进一步研究。目的 本项目采用在肠道上皮细胞(IEC)中特异性敲除Sirt6或过表达信号传导及转录激活蛋白6(STAT6)的小鼠模型,结合类器官培养等方法,阐述IEC中的SIRT6是否对tuft细胞分化及蠕虫感染诱发的肠道上皮重塑有调控作用,且从分子机制上探讨SIRT6是否通过调节细胞因子信号抑制物3(SOCS3)的表达,影响STAT6(Y641)的磷酸化及其转录活性,从而调控肠道上皮的重塑。方法1.制备IEC中敲除Sirt6小鼠(IEC-KO)并分析IEC-KO肠道上皮的细胞构成;通过类器官培养研究SIRT6是否直接调控tuft细胞和杯状细胞的数目。2.制备在IEC中特异性过表达持续性激活的STAT6(V547A/T548A,STAT6vt)的转基因小鼠,Tg Vil-STAT6vt;分析Tg Vil-STAT6vt小鼠在基础及蠕虫感染条件下的小肠上皮细胞构成;通过挽救实验在动物生理水平验证STAT6作为SIRT6的下游介导其对肠道上皮重塑的调控。3.通过细胞实验研究IEC中SIRT6调节SOCS3的分子机制以及IEC中SOCS3是否能对STAT6(Y641)的磷酸化有影响。结果 1.IEC中SIRT6缺失导致肠道tuft细胞数量减少,在H.poly感染之后,导致肠道tuft细胞和杯状细胞数量减少,并且在小鼠肠道类器官中SIRT6缺乏导致IL13诱导的tuft细胞和杯状细胞的增生受阻;在小鼠IEC内过表达SIRT6促进蠕虫感染诱导的tuft细胞和杯状细胞增生。2.肠道上皮中,SIRT6的缺失导致STAT6活性下降,在IEC特异性过表达组成性活性STAT6 vt的转基因小鼠表现为tuft细胞和杯状细胞分化增强;在IEC-KO小鼠的IEC中过表达STAT6vt挽救SIRT6缺失所造成tuft和杯状细胞分化缺陷。3.SIRT6通过抑制SOCS3表达上调STAT6(Tyr641)的磷酸化。结论 1.IEC中SIRT6的缺失导致了蠕虫感染后tuft细胞和杯状细胞的分化受损;IEC中SIRT6转基因小鼠表现出上皮重塑过程增强和更有效的蠕虫清除。2.STAT6在肠道上皮中过表达能诱导tuft和杯状细胞增生,促进蠕虫感染下的肠道上皮重塑。3.SIRT6通过抑制SOCS3的表达来促进STAT6(Y641)的磷酸化,从而增加对2型免疫反应的响应。
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