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肝炎、肝硬化和肝癌等慢性肝脏疾病,极大地危害人体的健康。尽管目前某些药物能够达到预期的治疗效果,但由于给药系统难以将药物准确的传递到肝脏病灶部位而降低了其生物利用度,并产生较大的毒副作用,限制了其临床应用。
由于肝实质细胞膜表面有去唾液酸糖蛋白受体,半乳糖基可以被去唾液酸糖蛋白受体特异性识别,因此常作为主动肝靶向给药系统的导向基团。羧甲基壳聚糖为壳聚糖的衍生物,其具有良好的生物相容性、生物可降解性和无毒副作用等优点,被广泛用作药物载体。近年来,纳米载药传递系统的研究已经成为热点,纳米给药系统在实现靶向给药、缓释给药、提高难溶性药物与生物大分子药物的利用度、降低药物的毒副作用等方面具有良好的应用前景。
本课题主要研究半乳糖基羧甲基壳聚糖的制备、纳米粒子的制备及纳米粒子的载药和释药性能。主要研究内容和结论如下:
(1)以壳聚糖为原料,通过醚化反应,制备得到羧甲基壳聚糖;通过化学改性方法,乳糖与羧甲基壳聚糖进行缩合脱水再以KBH4还原C=N双键,反应得到半乳糖基羧甲基壳聚糖。通过控制乳糖和羧甲基壳聚糖的物料比,得到不同取代度的半乳糖基羧甲基壳聚糖。采用红外光谱对半乳糖基羧甲基壳聚糖进行结构分析,同时采用双突跃电位滴定对其氨基取代度进行测定。实验结果表明,羧甲基壳聚糖中半乳糖基的存在,且氨基上半乳糖基的取代度为20%左右。
(2)以海藻酸钠、氯化钙为阴阳离子交联剂,与半乳糖基羧甲基壳聚糖之间发生离子交联作用制备半乳糖基羧甲基壳聚糖纳米粒子。考察了分散方法、海藻酸钠浓度和氯化钙浓度对制备纳米粒子的影响。采用透射电镜和动态光散射粒度分布仪对纳米粒子进行表征。实验结果表明,海藻酸钠,氯化钙和乳糖基羧甲基壳聚糖只有在一定浓度范围内才可以形成纳米粒子。透射电镜和动态光散射粒度分布仪结果表明制备所得的纳米粒子形貌较规整且粒径较均一。
(3)考察载BSA纳米粒子的包封率、载药率及体外释放性能。考察了氨基取代度、BSA初始浓度对包封率和载药率的影响,发现氨基取代度对包封率的影响不大;在一定BSA浓度范围内,包封率和载药率随BSA浓度的增大而增大。体外释放曲线表明,氨基取代度对体外释放的影响不大,但是纳米粒子的粒径对BSA的体外释放有一定的影响,粒径较大的纳米粒子初期突释较严重且释放速度较快,粒径小的则相反。