【摘 要】
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血管内皮生长因子(VEGF)具有促进血管内皮细胞增殖、增加血管通透性、促进血管支持物生成、抑制肿瘤细胞凋亡等作用,因而在肿瘤血管的形成过程中起着举足轻重的作用,而肿瘤血
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血管内皮生长因子(VEGF)具有促进血管内皮细胞增殖、增加血管通透性、促进血管支持物生成、抑制肿瘤细胞凋亡等作用,因而在肿瘤血管的形成过程中起着举足轻重的作用,而肿瘤血管的形成是肿瘤发生、生长及浸润与转移的关键因素。这些与肿瘤发生发展相关基因的发现及调控机制的阐明为肿瘤的基因药物干预和治疗打下了基础,特别是近年来包括ANR i在内的各种基因治疗技术的发现和快速发展,使肿瘤的有效治疗或治愈有了新的希望。但目前在利用siRNA等药物进行临床肿瘤治疗的过程中还面临许多障碍,包括基因药物经系统给药后如何避免被快速降解或被肾及网状内皮系统清除,如何实现在肿瘤组织的富集和对肿瘤细胞的特异性识别、高效转染并实现从溶酶体中的释放等。本课题发展并利用一种多功能自组装纳米颗粒系统进行肿瘤靶向的siRNA输送和肿瘤治疗研究,该载药系统由CD-PEI、Ad-PAMAM、Ad-PEG及功能肽修饰的Ad-PEG等分子模块通过金刚烷和环糊精的包结配位作用自组装成纳米粒子,并通过电荷作用实现对基因药物的高效装载。为此,我们首先合成了CD-PEI、Ad-PAMAM和靶向肽GE11及穿膜肽GALA修饰的Ad-PEG(Ad-PEG-GE11,Ad-PEG-GALA),利用上述组分并加入质粒DNA(VEGF-shRNA表达载体)构建了基因载荷自组装纳米颗粒系统(GE11/GALA-DNA@SNPs),并对其理化性质、稳定性、细胞毒性等进行了考察和表征。进一步,我们对GE11/GALA-DNA@SNPs的细胞转染效果进行了评价。与此同时,我们对靶基因VEGF的RNAi进行了验证。最后,我们构建并应用A549肺癌皮下瘤模型进行了GE11/GALA-VEGF-shRNA@SNPs介导的肿瘤RNAi治疗研究。实验结果表明,我们制备的GE11/GALA-VEGF-shRNA@SNPs能够有效地载荷基因药物VEGF-shRNA,且具有很好的稳定性和较低的细胞毒性。自组装纳米颗粒载体表面的靶向肽和穿膜肽功能化能够明显提高载体系统的细胞特异性识别和基因递送能力。而体内抗肿瘤实验则证明:相对于对照组,该GE11/GALA-VEGF-shRNA@SNPs能够更高效下调肿瘤组织中VEGF的表达水平,进而减少了肿瘤新生血管的生成,最终实现了对肿瘤生长的抑制。在整个治疗过程中,该多功能载药自组装纳米系统没有表现出对小鼠的急慢性毒性。综上,我们研发的多功能自组装纳米粒子载药系统不但具有较好的肿瘤靶向基因递送作用和抗肿瘤治疗效果,同时具有较高的生物安全性,有望发展成一种新型的siRNA载药系统用于肿瘤靶向RNAi治疗。
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