细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）是参与众多外源物和内源物在体内代谢失活/活化的重要酶系,主要存在于肝微粒体中。P450酶系统具有专一性低、个体差异大、易受诱导或抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。同时,许多药物既是某种药酶的底物,也可能是该种酶或其他酶的诱导剂或抑制剂,当多种药物联合用药时,有可能导致其中一种药物发生代谢障碍或加快代谢速度,使发生毒副反应或药物无效。 Caco-2细胞来源于人的结肠腺癌细胞,作为一个人小肠黏膜的体外模型被广泛应用。Caco-2细胞可以用于体外药物吸收研究,因为这种细胞与小肠上皮细胞在形态学和功能上具有相似性,如同样表达细胞色素P450酶和P-糖蛋白。佐米曲坦是一种新型的5-HTIB/1D受体激动药,临床上用于偏头痛的治疗。佐米曲坦的体外研究报道很少,所以本文从代谢和吸收两方面对佐米曲坦进行了体外研究,为其今后临床安全,合理,有效应用,避免或减少不良反应发生,提供科学依据。全文分为两篇从四部分进行研究: 上篇 佐米曲坦的体外代谢机理研究 第一部分 佐米曲坦在鼠肝和人肝微粒体中的体外代谢研究 以诱导鼠肝微粒体和人肝微粒体为模型研究佐米曲坦的体外代谢机理和可能的药物代谢相互作用,以期指导临床合理用药。1)佐米曲坦在经BNF诱导的鼠肝微粒体中代谢强烈,代谢产物为N-去甲基佐米曲坦,而在经PB和DEX诱导的鼠肝微粒体中代谢不是很明显。说明在鼠肝微粒体中佐米曲坦也经CYP1A2代谢。酶动力学参数K_m、V_max甜和CL_int分别为96±22μmaol·L^-1,11±3 pmol·min^-1·mg protein^-1和0.12±0.02μl·min^-1·mg protein^-1。氟伏沙明和地非三唑强烈抑制佐米曲坦的N-去甲基化代谢(k_i分别为70±11和90±18μmol·L^-1),地西泮和普萘洛尔能抑制佐米曲坦的N-去甲基化代谢(K_i分别为3.8±0.3和3.2±0.1μmol·L^-1),西米替丁和吗氯