【摘 要】
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目的:研究三七皂苷R1（Notoginsenoside R1,NG-R1）通过促进淋巴回流功能,改善TNF-Tg小鼠关节畸形,减轻关节炎性病变,缓解类风湿关节炎（Rheu matoidar-thritis,RA）的症状;研究三七皂苷R1对淋巴管内皮细胞和淋巴管平滑肌细胞的作用及其对Notch和NF-κB信号传导通路的影响;探讨淋巴回流功能在类风湿关节炎发生发展的作用,为类风湿关节炎的机制研究提供新
【基金项目】
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国家自然科学基金重点项目（No.81330085）； 上海市自然基金（18ZR1436200）； 长宁区卫生计生行业第三批“名医工作室”2018年度； 长宁区卫生计生系统医学重点专科,16-042,中西医结合骨伤康复科；
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目的:研究三七皂苷R1（Notoginsenoside R1,NG-R1）通过促进淋巴回流功能,改善TNF-Tg小鼠关节畸形,减轻关节炎性病变,缓解类风湿关节炎（Rheu matoidar-thritis,RA）的症状;研究三七皂苷R1对淋巴管内皮细胞和淋巴管平滑肌细胞的作用及其对Notch和NF-κB信号传导通路的影响;探讨淋巴回流功能在类风湿关节炎发生发展的作用,为类风湿关节炎的机制研究提供新思路。方法:1三七皂苷R1对TNF-Tg小鼠类风湿关节炎症状及淋巴管回流功能的作用研究采用3月龄雌性过表达肿瘤坏死因子alpha（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）的转基因（Transgenic,Tg）小鼠（TNF-Tg小鼠）作为类风湿关节炎模型,按照随机数字法区组设计分为TNF-Tg组、NG-R1组,每组10只,同窝饲养的WTC57BL/6小鼠10只作为WT组。三七皂苷R1治疗8周期间对类风湿关节炎症状进行评量分析;吲哚菁绿-近红外（indocyanine green-near infrared,ICG-NIR）淋巴成像系统检测淋巴回流功能;Micro-CT扫描检测骨量变化;HE、ABOG、TRAP、双免疫荧光染色和Whole Mount染色观察关节、淋巴管及肝肾的组织形态学变化;ELISA检测小鼠血清炎症因子IL-6和TNF-α的表达。2.三七皂苷R1对淋巴管内皮细胞和淋巴管平滑肌细胞的作用及机制研究检测三七皂苷R1对淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cell,LEC）的增殖、迁移作用;研究三七皂苷R1对TNF-α诱导淋巴管内皮细胞炎症表型变化的影响;LEC 与淋巴管平滑肌细胞（lymphatic vessel smooth muscle cell,LSMC）共培养,检测炎症状态下,三七皂苷R1对LSMC功能标志物的影响;利用Q-PCR,Western blot及细胞免疫荧光试验观察三七皂苷R1对NF-κB和Notch信号传导通路的影响,探究三七皂苷R1抑制LEC炎症表达的可能作用机制。结果:1.三七皂苷R1改善TNF-Tg小鼠关节的畸形,减轻炎性损伤,改善临床RA症状。2.三七皂苷R1提高TNF-Tg小鼠的淋巴清除率（clearance）和淋巴搏动频次（pulse）,促进淋巴回流功能。3.三七皂苷R1降低TNF-Tg小鼠关节的炎症浸润、滑膜增生、软骨侵蚀和骨质缺损,改善淋巴管数量和结构的炎性破坏,并对肝肾无明显毒副作用。4.三七皂苷R1促进淋巴管内皮细胞细胞增殖、迁移,抑制淋巴管内皮细胞炎性因子产生。5.三七皂苷R1促进TNF-α诱导下淋巴管平滑肌细胞功能标志物损伤的修复,改善淋巴回流功能。6.以NF-κB和Notch信号通路为切入点,明确三七皂苷R1对淋巴管内皮细胞的抑炎机制。结论:1.三七皂苷R1可通过促进淋巴回流功能减轻TNF-Tg小鼠关节炎症损伤,改善类风湿关节炎症状。2.三七皂苷R1降低淋巴管内皮细胞炎症因子产生,促进淋巴管平滑肌细胞功能恢复,改善淋巴管回流功能。3.三七皂苷R1发挥抑炎作用的机制可能与抑制Notch和NF-κB信号通路相关,但Notch与NF-κB信号通路之间的联系仍需进一步研究探讨。
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