【摘 要】
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目的:本研究以紫杉醇为模型药物,制备一种新型纳米给药系统—紫杉醇纳米晶体（PNCs）;使用DSPE-PEG2000修饰PNCs,改善其在血液循环中的转运行为,由此评价DSPE-PEG2000的长循环作用。方法:采用反溶剂沉淀法制备PNCs和DSPE-PEG2000修饰的PNCs（DSPE-PEG-PNCs）。以纳米晶体的外观、粒径和PDI为评价指标,通过单因素试验考察搅拌速度、混合时间、超声功率、
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目的:本研究以紫杉醇为模型药物,制备一种新型纳米给药系统—紫杉醇纳米晶体（PNCs）;使用DSPE-PEG2000修饰PNCs,改善其在血液循环中的转运行为,由此评价DSPE-PEG2000的长循环作用。方法:采用反溶剂沉淀法制备PNCs和DSPE-PEG2000修饰的PNCs（DSPE-PEG-PNCs）。以纳米晶体的外观、粒径和PDI为评价指标,通过单因素试验考察搅拌速度、混合时间、超声功率、超声时间和有机相注入速度等制备工艺对晶体粒径的影响,以及考察不同的有机溶剂、紫杉醇与PVA质量比、药物浓度和有机相与水相体积比等处方组成对晶体粒径的影响,以此来确定最佳工艺和最优处方;通过荧光定量的方法测定PNCs表面的DSPE-PEG2000连接率;使用粒度分析仪和透射电子显微镜对纳米晶体进行物理表征,测定纳米晶体的平均粒径以及观察纳米晶体的微观形态;建立紫杉醇体外含量测定方法,对比了DSPE-PEG2000修饰前后的PNCs体外释放特性;采用液相色谱串联质谱法测定血浆中紫杉醇药物浓度,对PNCs以及DSPE-PEG-PNCs的药代动力学进行对比研究,评价其药代动力学特性。结果:通过单因素试验确定了当搅拌速度为300 rpm/min,混合时间为5 min,超声功率为300 W,超声时间为10 min,有机相注入速度为4 m L/min时为最佳工艺条件,处方由紫杉醇、PVA、DSPE-PEG2000组成,使用乙醇作为有机溶剂,当紫杉醇与PVA的质量比为1:5,药物浓度为1 mg/m L,有机相与水相体积比为1:20时作为最优处方组成,制备得到的纳米晶体均匀稳定且分散性良好;通过荧光定量方法测定PNCs表面的DSPE-PEG2000连接率为0.4%;表征结果显示,PNCs粒径较小,分布均匀且电位稳定,平均粒径为178.4±3.4 nm,PDI为0.129,电位值为-11.5±0.4 mv;DSPE-PEG-PNCs的平均粒径为160.6±2.3 nm,PDI为0.11,电位值为-18.9±0.3 mv,与未修饰组比较,修饰后的PNCs负电性增强,粒径和PDI略微减小,但两组粒径分布曲线无明显差异;透射电镜结果显示,PNCs表面光滑,呈棒状分布,且DSPE-PEG2000的修饰对纳米晶体的形态无明显影响;根据体外释放结果,DSPE-PEG-PNCs的体外释放速率比PNCs明显缓慢;同时,药代动力学实验结果显示,DSPE-PEG-PNCs组的大鼠给药前期血药浓度明显高于PNCs组,且具有更高的曲线下面积（AUC）以及更低的清除率,DSPE-PEG-PNCs的AUC为4.430±0.190 mg/L*h,明显高于PNCs组（2.484±0.183 mg/L*h）,结果说明,DSPE-PEG2000的修饰可提高PNCs在血液系统中的循环时间,作为难溶性药物的持续释放系统。结论:通过反溶剂沉淀法制备的PNCs均匀稳定,粒径大小符合实验要求;与PNCs相比,DSPE-PEG-PNCs的体外释放速率明显降低;同时,药动学研究结果也表明,DSPE-PEG2000修饰的PNCs的体内系统循环时间有所延长。综上可得出,DSPE-PEG2000具有长循环作用,且PNCs具有应用于临床治疗的潜能,具有一定的临床研究意义。
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