抗菌药物是对抗细菌感染的有力武器,自第一种抗生素青霉素被发现并应用于临床以来,人类已经开发出多种抗菌药物,然而由于抗菌药物的不合理使用,细菌耐药问题日益严峻,多重耐药菌不断出现,对人类健康构成严重威胁。这需要研发新型抗菌药物用于治疗多耐药细菌引起的感染;然而传统抗菌药物开发耗时长、成本高、风险大,医药公司对此并不热衷,新型抗菌药物上市越来越少。老药新用是抗菌药物开发的新思路,这些药物已经用于临床或正在进行临床试验,安全性评价资料齐全,这大大减少药物开发的成本和风险。过去几十年间,艰难梭菌感染发病率和死亡率不断上升,已经成为重要的公共卫生问题。艰难梭菌对多种抗生素耐药,一线药物万古霉素和甲硝唑疗效下降,开发新型抗菌药物对控制艰难梭菌感染具有重要意义。替拉扎明(LMP-027)是正在进行临床试验的抗肿瘤药物,对乏氧细胞有选择性毒性。我们研究发现,替拉扎明对多种需氧、兼性厌氧和厌氧菌均有抗菌作用,尤其对艰难梭菌有良好的抗菌活性,其最小抑菌浓度极低,只有15 ng/mL,30分钟内即达到最大杀菌作用。由于替拉扎明是抗肿瘤药物,毒副作用远比抗生素要高,因此,我们对低毒的替拉扎明衍生物20q的抗艰难梭菌活性也进行了研究,结果发现20q对艰难梭菌最小抑菌浓度比替拉扎明高约65倍,抗菌活性不如替拉扎明。为了取得更好的抗菌作用效果,我们对替拉扎明与金诺芬、脱氢抗坏血酸的联合使用抗菌效果进行研究。研究发现,替拉扎明与金诺芬以及脱氢抗坏血酸均有加成抑菌和协同杀菌作用,金诺芬和脱氢抗坏血酸对艰难梭菌也有相似的抗菌作用。替拉扎明对哺乳类动物细胞作用机制是DNA损伤,但对细菌的作用机制还不完全清楚。我们富集筛选出替拉扎明耐受突变体,发现其在一个辅酶A结合蛋白和一个可能抑制半胱氨酸合成的Rrf2家族转录调控因子基因上发生了突变,因此推测细菌替拉扎明耐受机制与辅酶A相关的下游反应或半胱氨酸合成有关。综上所述,替拉扎明对艰难梭菌有良好的抗菌活性,对其加以改造减低其毒性或者通过联合用药提高其抗菌活性,会有广阔的临床应用前景。