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苯并硼唑类化合物是一类具有特殊理化性质的含硼化合物,广泛应用于有机合成,超分子化学,分子识别和药物化学等领域。近十年来,该类化合物在药物化学领域的应用得到了快速的发展,目前已有多个苯并硼唑衍生物被批准上市或处于临床试验阶段,因此,该类药物具有广阔的开发前景。虽然苯并硼唑类化合物被广泛用于抗真菌,抗病毒,抗细菌,抗炎和抗寄生虫,但迄今为止,该类化合物在抗肿瘤领域的应用还鲜有报道。为了将该类化合物的应用进一步拓展到抗肿瘤领域,我们首先基于细胞水平对本实验室苯并硼唑类化合物库进行了抗肿瘤活性筛选。筛选结果显示部分化合物具有较好的抑制肿瘤细胞增殖的活性。我们对这些活性化合物作了进一步的修饰改造,其中重点考察了7-苯并硼唑-查尔酮杂合物,6-苯并硼唑-查尔酮杂合物和7-丙酰胺取代的苯并硼唑衍生物的抗肿瘤活性,分别见第2,3和4章。此外,我们还通过化学探针技术成功地鉴别出了6-苯并硼唑-查尔酮杂合物（ZCL432）的53个潜在的靶点蛋白,见第3章,这为进一步的作用机制研究奠定了基础。对于7-苯并硼唑-查尔酮杂合物,本课题设计,合成并考察了33个衍生物的抗肿瘤活性。构效关系研究表明查尔酮结构单元是抑瘤活性所必需的,硼唑环有助于提高活性约3倍。在该类衍生物中,3,4-二氯取代的化合物54活性最好,对肿瘤细胞系SKOV3具有较好的抑制活性(IC50:2.92μM),且对正常细胞系具有相对低的毒性。此外,化合物54在SKOV3裸鼠移植瘤模型中也具有较好的抑瘤活性。对于6-苯并硼唑-查尔酮杂合物,本课题考察了40个衍生物的抗肿瘤活性。其中4-氟取代衍生物4活性最好,对肿瘤细胞系SKOV3,MDA-MB231和HCT116的IC50值分别为1.39,1.59和2.79μM,但是,其对人类正常细胞系也具有较强的毒性(MCF-10A IC50:11.75μM,WI-38 IC50:7.63μM)。化合物75和102对SKOV3显示出较好的选择性(IC50分别为4.24和1.65μM),且对正常细胞系具有较低的毒性(IC50>100μM)。此外,我们还考察了该类化合物的靶点蛋白情况,通过光亲和探针126和142,我们成功地鉴定出了53个潜在的靶点蛋白,其中Tubulin,Exportin,Importin,Na+/K+-transporting ATPase,Heat shock protein,Elongation factor,Clathrin,Coatomer,ATP-citrate synthase和Transportin-1是相对丰度最高的十种蛋白。将苯并硼唑-查尔酮杂合物转变为丙酰胺取代的苯并硼唑类化合物时,7位丙酰苯胺衍生物（6）具有十分优异的抗肿瘤活性,其对SKOV3,MDA-MB231和HCT116的IC50值分别为0.20,0.23和0.35μM。基于此,本课题进一步设计、合成并考察了62个衍生物的抗肿瘤活性。构效关系研究表明该类化合物的末端苯环,酰胺键,柔性链和硼唑环都是抑瘤活性所必需的。将末端苯环替换为取代的联苯时有助于提高抑瘤活性,联苯的3’-甲氧基取代衍生物252和4’-乙酰基取代衍生物264是抑瘤活性最好的两个化合物,对SKOV3的IC50值分别为32.9和20.9 n M,同时,两者在裸鼠SKOV3移植瘤模型中也具有显著的抑瘤活性。简言之,我们成功地将苯并硼唑类化合物的应用拓展到了抗肿瘤领域。部分苯并硼唑类衍生物在细胞水平和小鼠模型上都具有出色的抗肿瘤活性。此外,我们还使用化学探针研究了苯并硼唑类化合物的靶点蛋白情况。