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类风湿性关节炎(RA)是一种全身性的自身免疫性炎症。改善病情抗风湿药(DMARDs)是治疗RA的首选药物,而非甾体类抗炎药(NSAIDs)能缓解关节疼痛。长期治疗时,NSAIDs必须与DMARDs联合应用。特立氟胺(TEF)是DMARDs来氟米特的活性代谢物,氯诺昔康(LOX)是一种选择性抑制COX-2的昔康类NSAID,然而长期口服这些药物常引起胃肠道刺激。经皮给药传递系统是一种能避免上述不良反应的有效方法之一。由于TEF和LOX均为低皮肤通透性的药物,本文应用离子对技术设计了一种含有TEF和LOX的复方透皮贴剂,使两种药物能同步可控地透过皮肤,以便同时达到抗炎、镇痛的目的。本文通过在棕榈酸异丙酯中加入与药物等摩尔的三乙胺(TEtA)、二乙胺(DEtA)、N-羟乙基哌啶(NP)、三乙醇胺(TEA)和二乙醇胺(DEA)评价TEF和LOX透过兔皮的经皮通透性。通过FTIR和1H-NMR确证药物与有机胺在非水溶液中通过氢键连接形成离子对。离子对的形成促进了 TEF和LOX的经皮通透,促透作用很大程度上取决于离子对的理化性质,如油水分配系数、△pKa和离子对稳定性。将TEF和LOX分别与TEtA、DEtA、NP、TEA、DEA在CHC13中合成相应的有机胺盐。TEF和LOX的TEtA盐在贴剂系统中具有最大的经皮通透,而且化学促透剂氮酮(AZ)对TEF和LOX的TEtA盐均具有最大的促透作用。以TEF-TEtA,LOX-TEtA和AZ作为贴剂处方成分,采用星点设计对处方进行优化,使TEF和LOX的经皮通透最大化且通透速率相近,并使化学促透剂的载入量最小化。复方透皮贴剂的优选处方为DURO-TAK(?)87-4098 基质、5%TEF-TEtA、10%LOX-TEtA 和 15%AZ。将优化的复方透皮贴剂仅贴敷于家兔一侧膝关节,通过测定TEF和LOX在两侧膝关节各组织中的浓度考察TEF和LOX在局部组织的分布行为。TEF和LOX在给药侧膝关节皮肤、韧带和脂肪垫中的浓度更高,但是两侧关节滑液中的药物浓度变化无显著性差异且药物吸收行为与血浆相似。通过佐剂性关节炎模型和小鼠扭体试验评价复方透皮贴剂的抗炎和镇痛作用。将贴剂应用在佐剂性关节炎大鼠的左后足,复方贴剂对双足原发性关节炎均有最佳抗炎作用且各组中双足肿胀度变化无差异。镇痛试验中,复方贴剂的镇痛作用与阳性对照基多托(?)酮洛芬贴剂相当且优于各单方贴剂。刺激性试验中,贴敷空白基质和复方透皮贴剂4h后,通过肉眼观察,皮肤未出现红斑或结痂。研究发现,局部应用透皮贴剂后,尽管TEF和LOX能通过直接扩散在局部各表层组织间转运,但是药物主要通过体循环的重新分布进入关节滑液(RA的靶部位)而不是通过直接扩散。因此作者对局部经皮给药能够促进定位传递药物进入关节的观点持保留意见。总体上,复方特立氟胺氯诺昔康贴剂是一种替代上述药物口服制剂的合理选择。