【摘 要】
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作为实体瘤的基本特征之一,乏氧促进肿瘤发生发展,诱导肿瘤干性,导致肿瘤对化疗、放疗、光动力治疗等治疗方法不敏感。因此,克服肿瘤乏氧增敏肿瘤治疗效果已成为当前的研究热点。高压氧（HBO）作为临床上一种可以有效改善组织乏氧的方式,与其他改善肿瘤乏氧策略相比更适用于与上市纳米药物结合,克服体内众多生理屏障,提高纳米药物递送效率。因此,本课题基于HBO改善肿瘤乏氧,改善肿瘤基质、力学以及血管微环境,提高纳
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作为实体瘤的基本特征之一,乏氧促进肿瘤发生发展,诱导肿瘤干性,导致肿瘤对化疗、放疗、光动力治疗等治疗方法不敏感。因此,克服肿瘤乏氧增敏肿瘤治疗效果已成为当前的研究热点。高压氧（HBO）作为临床上一种可以有效改善组织乏氧的方式,与其他改善肿瘤乏氧策略相比更适用于与上市纳米药物结合,克服体内众多生理屏障,提高纳米药物递送效率。因此,本课题基于HBO改善肿瘤乏氧,改善肿瘤基质、力学以及血管微环境,提高纳米药物在肿瘤部位的递送效率,包括提高肿瘤蓄积、深部穿透与细胞摄取,进而有效杀伤肿瘤干细胞,抑制肿瘤转移,提高纳米药物抗肿瘤效果。本文主要研究结果如下:（1）证实HBO可以改善肿瘤乏氧微环境,降低缺氧诱导因子1-α（Hypoxia inducible factor 1-α,HIF-1α）表达;改善肿瘤基质微环境,降低胞外基质中胶原纤维与纤连蛋白沉积;进一步改善肿瘤力学微环境,降低肿瘤固体应力。（2）证实HBO可以改善肿瘤血管微环境,一方面降低血管密度,促使肿瘤血管形成更有序的结构;另一方面增加血流灌注,恢复血管功能。进一步证实HBO通过影响血管内皮生长因子a（Vascular endothelial growth factor-a,VEGFa）和血管内皮细胞生长因子受体2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2,VEGFR2）的表达来改善肿瘤血管微环境。（3）证实HBO改善基质、力学以及血管微环境后,可以大幅度提高纳米药物递送效率,包括提高纳米药物在肿瘤部位的蓄积,深部穿透以及提高细胞摄取。（4）证实HBO一方面会影响肿瘤干性,降低肿瘤干细胞自我更新能力;另一方面可以增强纳米药物对肿瘤干细胞的杀伤,并且这种增效作用是由HBO提高纳米药物递送效率以及解除G0-G1期阻滞,增加对纳米药物治疗敏感性引起的。进一步研究发现HBO通过降低肿瘤干性,提高干细胞清除效率后,可以显著抑制肿瘤转移。（5）证实HBO可以增强纳米药物对4T1及Panc02的细胞毒性,增强4T1原位瘤与Panc02原位瘤的治疗效果,并且联合治疗具有良好的安全性。进一步研究表明,在HBO内在的两因素中,O2才是提高抗肿瘤药效的主要因素。
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