【摘 要】
:
世界人口的增长已经引起了人们对神经退行性疾病的重视关注。2013年60岁以上人口为8.41亿;预计到2050年,世界老年人口将增至20亿。阿尔茨海默病(AD)是全球最常见的痴呆症。每年有数十亿美元用于阿尔茨海默病相关的研究、诊断、治疗和药物治疗。然而,由于涉及的因素众多,研究领域仍在不断扩大。该疾病有两个主要的病理特征,即细胞外β淀粉样蛋白斑块的积累和细胞内神经原纤维缠结,tau缠结。这两个主要标
论文部分内容阅读
世界人口的增长已经引起了人们对神经退行性疾病的重视关注。2013年60岁以上人口为8.41亿;预计到2050年,世界老年人口将增至20亿。阿尔茨海默病(AD)是全球最常见的痴呆症。每年有数十亿美元用于阿尔茨海默病相关的研究、诊断、治疗和药物治疗。然而,由于涉及的因素众多,研究领域仍在不断扩大。该疾病有两个主要的病理特征,即细胞外β淀粉样蛋白斑块的积累和细胞内神经原纤维缠结,tau缠结。这两个主要标志的最重要后果是神经元细胞死亡和突触活动减少,其影响是记忆力减退和认知功能受损。BACE1和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的异常切割是β淀粉样蛋白产生和细胞外积累的主要原因。阿尔茨海默病有早发和晚发两种主要形式。65岁以下的AD病例被认为是早发性阿尔茨海默病,而发生在65岁或以上的病例被称为迟发性阿尔茨海默病。该研究项目的主要重点是研究淀粉样前体蛋白的生物信息学表征及其在AD早期发病中的疾病机制。淀粉样蛋白前体蛋白被发现在AD的早期发病中发挥更大的作用,因为它参与了淀粉样β肽的产生,其中一些是粘性的,难以清除和积聚形成淀粉样斑块。目前尚不清楚β淀粉样蛋白通过何种机制传播其毒性效应以及这些斑块如何诱导tau过度磷酸化以触发神经元细胞内神经原纤维缠结的形成。此外,β淀粉样蛋白的毒性效应也可以在细胞间传播。因此,我们进行了一项综合研究来说明淀粉样前体蛋白的基因和蛋白质分析。本研究项目对淀粉样前体蛋白的理化性质、功能、结构、同源性、突变等特征进行了深入的了解,这将在理解疾病机制方面迈出一大步。阿尔茨海默病的范围和领域非常巨大,因为它涉及大量的遗传和环境因素。因此,这项特别的研究强调了与阿尔茨海默病早发相关的APP基因。AD的早期发病涉及APP、PSEN1和PSEN2三个主要基因。淀粉样前体蛋白作为一种正常蛋白质,在生命系统中具有非常重要的生理功能,例如:它有助于神经元迁移、细胞粘附、轴突运输、突触发育、树突生长,最后有助于学习和记忆。然而,异常的蛋白质功能对细胞过程具有深远的影响。在APP异常切割的情况下,会产生淀粉样蛋白β肽,其中一些尤其是Aβ 42积聚形成淀粉样蛋白斑块,因此神经毒性效应导致对功能正常细胞特别是神经元细胞的级联性有害影响。利用使用最新的生物信息学工具和生物数据库,分析了与APP蛋白相关的许多特征。本研究参考的主要数据库有Expasy、NCBI、GenBank、蛋白质数据库、UniprotKB、EMBL-EBI,STRING和许多其他此类数据库和软件用于研究目的。对APP蛋白进行了基因和蛋白质分析,其中包括:GO分析、同源性、智人中的基因相似性和确认、启动子和转录位点预测、CpG图预测、磷酸化位点分析、理化性质预测、3D结构分析、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质网络分析。在进行研究和分析结果时,考虑到了用于研究目的的信息和数据的一致性和完整性。最终获得的结果与研究目的一致,这将有助于深入了解与淀粉样前体蛋白相关的疾病机制。该结果在阐述淀粉样蛋白与其他蛋白质的途径和相互作用方面具有重要意义。预测的理化性质表明APP基因积极参与阿尔茨海默病的早期发病。KEGG模型成功地预测了 AD中的相关蛋白具有蛋白-蛋白相互作用,阐明了淀粉样前体蛋白与包括PSEN1、APOE4、BACE1、SORL1 NCSTN、APH1A、APBB1、APBA1、APBA2、NAE1在内的许多基因具有相互作用。这种与APP相互作用的蛋白质网络还调节免疫反应过程中的神经原纤维缠结和星形胶质细胞的激活。发现在这方面最接近的关联是BACE1、PSEN1、LRP1、SORL1和APOE蛋白。该蛋白质网络通路的预测总分为0.99,非常接近1,这表明这些蛋白质的工作与APP密切相关。这不仅加深了对蛋白质生物学功能的理解,而且说明了蛋白质的作用方式及其作用的环境。这些相互作用有助于理解淀粉样前体蛋白的工作机制,这对于理解围绕该疾病的潜在机制非常重要。磷酸化位点分析显示出非常显著的结果;在300-400个氨基酸序列和600-700个氨基酸序列之间,观察到丝氨酸和苏氨酸的磷酸化更为频繁,这推断淀粉样前体蛋白的重要功能方面有助于研究AD的疾病机制。总之,淀粉样前体蛋白分析提供了对β淀粉样蛋白产生和毒性途径以及与工作蛋白的关系的深入了解。因此,可以通过靶向参与疾病系统的蛋白质来进行更多的治疗干预,以减少斑块形成和tau缠结。此外,本研究还专门表达了未来研究人员的研究差距,这将有助于研究工作的继续,从而为未来的研究带来有益的突破。
其他文献
很长一段时间以来,恐怖主义问题一度被边缘化,在九一一事件之前,并没有人意识到劫机这种传统的恐怖主义袭击会给社会造成如此大的伤害,因此,分析潜在的风险具有理论与现实的借鉴意义。现在的恐怖主义出现了一些不同以往的新变化,表现之一就是高于以往的不确定性——不同于传统武器,潜在大规模杀伤性武器(这里主要指化学(Chemical)、生物(Biological)、放射性(Radiologica)与核物质(Nu
尽管中国对于引导塑造国际规范方面制定了很多宏观层面的战略大方向,例如建设中国特色的国际话语体系、宣扬中国优秀传统文化和社会主义价值观念等,但是缺少具体领域的行动策略。基于国际规范的学术理论,对中国在国际规范塑造层面的实践提供对策具有学理意义与现实意义。首先,在解释规范变动阶段方面,本文在已有理论的基础上提出了一个基于实践本体的规范演化模型,并以“保护的责任”规范为例进行了阐释。与先前文献相比,该模
研究背景和目的炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,是一种慢性且易复发的肠道疾病。临床研究发现患有慢性肝病的IBD患者肠道炎症更加严重,原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis,PSC)与IBD密切相关,约70%的PSC病人同时患有IBD。因此,探究慢性肝病加重IBD的机制,将为临床治疗提供理论
天然免疫系统是机体抵挡病原微生物入侵的第一道防线。当病原微生物感染时,人体免疫细胞通过识别病毒或者细菌表面的受体,启动Ⅰ型干扰素(IFNs)和促炎细胞因子的表达,最终杀伤并清除入侵病原体。目前有研究显示FAM222A基因与阿兹海默病人大脑结构改变相关,其编码的蛋白质FAM222A定位于淀粉样蛋白沉积斑块中,但其在天然免疫方向尚未有研究。我们前期的RNA-Seq研究表明上调FAM222A能够显著诱导
当今社会,国家间竞争与合作关系日益复杂,依靠强制性的“硬实力”取得国际社会支持与认可的方式不再适用,而通过“软实力”外交实现战略目的的方式逐渐被国际社会接受。全球化导致的相互依赖,以及国际局势复杂多变是国家开展软实力外交的背景,大国更倾向于通过“软实力”外交的方式,来获得国际社会的支持,从而实现国家战略目的。尤其是在新冠肺炎疫情暴发后,加速了国际格局变革趋势,大国间的竞争更加激烈,国家积极争取国际
进入21世纪后,作为世界贸易组织(World Trade Organization,以下简称WTO或“世贸组织”)核心机制的“协商一致”决策机制运行受阻,甚至一度陷入困境。这一困境导致“多哈回合”谈判严重滞缓,多边贸易体系面临危机,世贸组织权威性和有效性面临严峻挑战。世贸组织“协商一致”决策机制运行困境所产生的严重影响可谓引人深思,那么这一运行困境的成因是什么?如何摆脱这一运行困境,未来改革趋向是
背景:乳腺癌是女性发病率最高且死亡率位居第五的恶性肿瘤,严重影响女性健康。尽管目前的治疗方案众多,最终仍无法避免疾病进展。因此,寻找乳腺癌进展中的关键靶点分子对于设计靶向治疗方法提高患者整体生存率非常重要。染色体不稳定性可导致非整倍性的形成,是恶性肿瘤的特征之一。着丝粒蛋白A(CENPA)是调控细胞有丝分裂的关键蛋白,对于着丝粒结构的形成和功能至关重要。过量表达的CENPA可导致染色体异位聚集,引
线粒体是高度动态的细胞器,其形状、质量、数量以及生理功能都受到线粒体融合和分裂的动力学调控,这一过程由多种蛋白参与调控。线粒体融合蛋白1(mitofusin-1,MFN1)、线粒体融合蛋白2(mitofusin-2,MFN2)、视神经萎缩症蛋白(Optic Atrophy 1,OPA1)参与线粒体融合过程,而动力蛋白相关蛋白(dynamin-related protein 1,DRP1)、线粒体分
聚糖是生物最重要的分子组成之一,具有复杂多样的结构和功能,可参与宿主与微生物互作等多种生物过程。本文主要利用大数据分析方法对微生物聚糖子结构统计分析以确定微生物聚糖功能、鉴定可用于疫苗开发和病原菌检测的聚糖子结构,同时对糖蛋白合成相关工具酶进行理性改造,为合成相关聚糖蛋白奠定基础。微生物聚糖介导许多重要的生物学行为,例如宿主-微生物相互作用和免疫逃避。由于聚糖复杂易变,微生物聚糖结构的系统研究仍然
研究背景:根据流行病学调查,心血管疾病是威胁人类健康的首位疾病。心肌肥大是心脏应对长期压力负荷的一种代偿形式。如果病因不能被消除,则出现失代偿,最终导致心衰。心脏需要大量ATP去维持其泵血功能,线粒体是其主要的供能细胞器。心脏在压力负荷条件下,会处于一种缺氧的状态,线粒体会受到一定程度的损伤。线粒体自噬的主要功能是识别和清除功能障碍及损伤的线粒体,是一种选择性自噬。已有研究表明H2S可以通过调控自