临床上由蛋白质/多肽类药物注射引起的问题,促进了蛋白质/多肽类药物口服制剂的研究。如何避免蛋白质/多肽类药物在口服过程中不被胃肠蛋白酶等降解,以及改善其口服吸收是剂型研发的关键。本文在保持蛋白质/多肽类药物本身活性结构不变的前提下,采用与PEG6000共同冻干的方法将蛋白质/多肽类药物微粉化,然后采用S/O/O复乳溶剂挥发法包裹药物,同时辅以p H敏感材料成球,以保护被包封的药物避免胃酸破坏失活等。在此基础上,再将蛋白质/多肽类药物制备成纳米粒,再将该纳米粒包裹在微球中。一方面,蛋白质/多肽纳米粒可以使蛋白质在有机溶剂中均匀分散不聚集,解决现有方法制备的微球药物分布不均匀的问题;另一方面,可以避免蛋白质粉末颗粒的大小和形状等原因引起的微球的包封率低等问题。然后利用同步辐射红外显微成像技术初步研究蛋白质/多肽类药物在单个微球内的分布,建立各组分在微球内分布的可视化方法。本文首先以微球的形貌为评价指标,对微球的工艺进行了单因素考察,得到的最优的制备工艺为:起始温度为10℃,升温速率1℃/min、分散强度为10000 rpm、机械搅拌为750 rpm,分散剂为蔗糖酯,以最优工艺制备的微球形貌光滑圆整,分散性好。以BSA为蛋白质模型药物,采用BCA法测定不同介质中BSA的浓度。方法回收率99.80-107.33%,RSD<3%;药物提取方法回收率95.63-108.10%,RSD<4%,表明该方法符合测定要求。以微球粒径、形貌、包封率、体外释放为评价指标,考察了尤特奇与药物微粉比例、尤特奇及蔗糖酯浓度等主要处方因素对载药微球的影响。结果表明,尤特奇与药物比例增加药物包封率增高,微球的形状越圆整,表面越光滑。微球粒径随着尤特奇浓度的增加而增大;蔗糖酯浓度为1%的微球包封率最低;在p H 1.2 HCl溶液中,由于蔗糖酯为1%的微球表面药物较多,故药物释放量高;在p H 7.4 PBS溶液中,由于蔗糖酯的疏水性结构,导致微球释放缓慢。用诱导冷冻相分离法制备蛋白质/多肽类药物纳米粒。首先以纳米粒的粒径、蛋白质收率为评价指标,考察了甲基β环糊精与BSA比例、磷酸盐浓度对纳米粒的影响。结果表明,甲基β环糊精与BSA质量比为4:1,磷酸盐浓度为0.02 mol/L时,纳米粒粒径最小,收率高达90%。通过纳米粒子的尺寸效应可能解决制备的微球药物分布不均的问题,所以制备了载BSA纳米粒的微球,并与载直接冻干BSA微粒和PEG-BSA微粉的微球比较,结果表明载BSA纳米粒的微球包封率高于87%,载药量高达3.9%,在p H 1.2 HCl中释放度也较低。因此,蛋白质纳米粒更适合用于S/O/O法制备微球。先以PLGA微球为研究对象,建立光程归一化及相对强度比值等数学分析方法,再以尤特奇微球为研究对象,验证该数学处理方法的可行性。用Matlab软件读取聚合物及蛋白质/多肽类药物特征吸收处的数据矩阵,对微球进行光程归一化及相对强度比值处理。相对强度比值消除了光程对读图的影响,可以表征蛋白质/多肽类药物的分布。