研究背景脑外伤（traumatic brain injury,TBI）会导致患者长期、持续认知功能障碍,然而目前临床仍缺乏有效治疗药物。TBI后认知功能障碍与细胞外谷氨酸异常增高、损伤后过度炎症反应及损伤侧前额叶内侧皮层（medial prefrontal cortex,mmPFC）、海马中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、突触素 I 表达下降相关。5-HT6R（5-hydroxytryptamine receptor 6,5-HT6R）在人类和大鼠海马、皮层高度表达,可降低皮层和海马应激状态下谷氨酸异常释放,减轻炎症损伤,显著上调BDNF表达水平、增强神经可塑性,发挥改善认知损伤作用。因而5-HTR激动剂可能通过降低TBI后细胞外异常增加的谷氨酸、减轻TBI后损伤侧炎症损伤,上调TBI后损伤侧mPFC及海马BDNF表达、增强神经可塑性,对TBI后认知功能损伤发挥保护作用。研究目的1.探究5-HT6R激动剂急性期使用对TBI后认知功能损伤保护作用。2.明确5-HT6R激动剂作用机制为:降低TBI后急性期细胞外异常增高的谷氨酸,减轻损伤侧mPFC和海马的炎症损伤,和增加损伤侧mPFC和海马BDNF、突触素Ⅰ表达并增强神经元可塑性。研究方法1.可控皮质打击方法建立中度损伤TBI大鼠模型,TBI后连续给予5天5-HT6R激动剂WAY-181187 1、3mg/Kg 干预。2.TBI后1和4周通过Morris水迷宫和Y-maze和评估空间参考及工作记忆。3.ELISA方法检测TBI后24小时脑脊液谷氨酸水平,免疫印迹（Western Blot,WB）、免疫荧光方法检测TBI后2和5周损伤侧mPFC和海马胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）蛋白表达。4.WB、免疫荧光方法检测TBI后2和5周损伤侧mPFC和海马BDNF蛋白表达,WB方法检测TBI后2和5周损伤侧mPFC和海马区突触素1蛋白表达,高尔基染色检测TBI后5周损伤侧mPFC和海马神经元树突棘。研究结果1.大鼠中度TBI后1和4周均合并空间参考和工作记忆损伤。2.TBI后24小时脑脊液谷氨酸水平显著增高,TBI后2和5周损伤侧mPFC及海马GFAP的表达显著增加。3.TBI后2和5周损伤侧mPFC及海马BDNF及突触素I的表达显著降低;TBI后5周神经元树突棘密度和瘦长、蘑菇形树突棘比例显著降低,短粗型比例显著增加。4.TBI后急性给予3mg/kg WAY-181187干预可显著改善TBI后1和4周空间工作和参考记忆损伤,并显著降低TBI后24小时脑脊液谷氨酸水平,显著减轻2和5周损伤侧mPFC和海马GFAP表达,显著上调2和5周损伤侧mPFC和海马BDNF及突触素Ⅰ表达,同时显著增强5周损伤侧mPFC及海马区树突棘密度及瘦长和蘑菇形比例。然而1mg/kg干预组中虽然存在改善趋势,但尚未达到统计学差异。研究结论我们的研究结果表明,5-HT6R激动剂WAY-181187 3mg/kg急性期干预可显著改善大鼠TBI后认知功能损伤,其机制可能通过:降低TBI后异常增高的细胞外谷氨酸水平,减轻损伤侧mPFC和海马炎症损伤;上调损伤侧mPFC和海马BDNF、突触素Ⅰ表达,增强TBI后神经可塑性;而发挥改善认知功能作用。