【摘 要】
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目的:研究4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴在HHT与ATO杀伤共培养AML细胞中所起的作用,深入分析HHT与ATO杀伤粘附共培养后AML细胞的作用机制。方法:1.构建人AML小鼠皮下荷瘤模型,体内探讨高三尖杉酯碱与三氧化二砷杀伤白血病细胞的作用机制;2.将AML细胞与人骨髓基质细胞HS-5粘附共培养建立体外共培养体系,以模拟白血病细胞依赖的骨髓微环境;3.通过CCK-8法与Annexin V-
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目的:研究4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴在HHT与ATO杀伤共培养AML细胞中所起的作用,深入分析HHT与ATO杀伤粘附共培养后AML细胞的作用机制。方法:1.构建人AML小鼠皮下荷瘤模型,体内探讨高三尖杉酯碱与三氧化二砷杀伤白血病细胞的作用机制;2.将AML细胞与人骨髓基质细胞HS-5粘附共培养建立体外共培养体系,以模拟白血病细胞依赖的骨髓微环境;3.通过CCK-8法与Annexin V-APC/7AAD双染法检测AML细胞的药物敏感性;4.Western Blot法检测共培养前后4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴相关蛋白的表达改变;5.过表达和敲低eIF4E,检测eIF4E表达的改变对HHT和ATO敏感性的变化;6.利用针对4EBP1、eIF4E和Mcl-1的分子生物学抑制手段,进一步探讨4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴在HHT与ATO杀伤AML细胞中发挥的作用。结果:1.小鼠体内研究表明,HHT可联合ATO清除体内HL-60白血病细胞,明显抑制荷瘤小鼠瘤体体积的增长,显著降低了肿瘤的负荷;并且通过免疫荧光法检测到,4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴关键蛋白p-4EBP1Thr37/Thr46、p-eIF4Eser209以及Mcl-1在HHT和ATO作用下表达减弱。2.粘附共培养可显著降低AML细胞对HHT和ATO的化疗敏感性,粘附共培养后p-eIF4ESer209、Mcl-1、p-4EBP1Thr37/Thr46、p-Mnk1Thr197/Thr202表达均增强,而eIF4E、4EBP1和Erk1/2表达无明显改变。单独HHT和ATO处理可明显抑制p-eIF4ESer209、Mcl-1、p-4EBP1Thr37/Thr46和p-Mnk1Thr197/Thr202的表达。3.过表达eIF4E抑制AML细胞的化疗敏感性,而敲低eIF4E增强AML细胞的化疗敏感性。4.经4EBP1-eIF4E-Mcl-1信号轴相关蛋白的特异性抑制剂进一步验证,HHT与ATO通过4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴对AML细胞发挥杀伤作用。结论:体内HHT与ATO可杀伤AML细胞,发挥抗白血病作用;4EBP1-eIF4E-Mcl-1轴参与HHT与ATO杀伤AML细胞,抑制该轴的激活有利于增强AML细胞的化疗敏感性。
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