【摘 要】
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目的研究发现放疗联合抗程序性死亡受体（programmed cell death receptor 1,PD-1）治疗非小细胞肺癌疗效显著,但放疗分割方式会影响联合治疗疗效,125I粒子植入（radioactive particle implantation,RPI）是一种近距离超分割放疗,其对肿瘤免疫内环境的影响及联合抗PD-1治疗的疗效尚不明确。本研究的目的是评估125I RPI联合抗PD-1
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目的研究发现放疗联合抗程序性死亡受体（programmed cell death receptor 1,PD-1）治疗非小细胞肺癌疗效显著,但放疗分割方式会影响联合治疗疗效,125I粒子植入（radioactive particle implantation,RPI）是一种近距离超分割放疗,其对肿瘤免疫内环境的影响及联合抗PD-1治疗的疗效尚不明确。本研究的目的是评估125I RPI联合抗PD-1抗体治疗肺癌的有效性及对抗肿瘤免疫的影响。方法在小鼠右后肢建立Lewis肺癌（Lewis lung cancer,LLC）小鼠模型,将放射性碘125粒子植入肿瘤,植入后第6天和12天取肿瘤组织流式细胞术检测检测CD8+T细胞PD-1表达及肿瘤细胞程序性死亡配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）表达。第0天,在小鼠右后肢（原位肿瘤）注射LLC细胞,第3天在左前肢（继发肿瘤）注射,在第10天小鼠随机分为PBS组、125I RPI组、α-PD-1组和125I RPI+α-PD-1组,第22天取小鼠原位肿瘤组织,流式细胞术检测肿瘤免疫微环境中CD4+T细胞、CD8+T细胞及调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）比例,监测各组小鼠原位及继发肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线并进行生存分析。制定三种联合治疗方案:（方案A）抗PD-1治疗3天后进行125I RPI;（方案B）抗PD-1治疗与125I RPI同一天进行;（方案C）125I RPI3天后开始给予抗PD-1药物,对3种治疗方案进行生存分析。结果125I RPI后第6天CD8+T细胞PD-1表达较对照组没有显著差异（P=0.135）,而肿瘤细胞PD-L1表达上调（P=0.005）,125I RPI后第12天PD-1（P<0.001）及PD-L1（P<0.0001）表达均上调。125I RPI联合抗PD-1治疗协同抑制小鼠原位（P=0.003）和继发肿瘤生长（P=0.016）,显著延长小鼠生存期（P=0.002）;流式检测结果显示联合治疗可增加小鼠肿瘤微环境中CD8+T细胞比例（P=0.006）,减少Treg细胞比例（P<0.001）。生存分析显示,相较于方案A,方案B与方案C能明显提高小鼠生存期（P均<0.05）。结论125I RPI联合抗PD-1治疗能激活小鼠抗肿瘤免疫,诱发远位效应,抑制原位肿瘤及继发肿瘤生长,是一种有前途的治疗方法。此外,125I RPI与PD-1单抗的使用顺序是影响联合治疗疗效的关键因素。
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