【摘 要】
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光动力治疗（PDT）是一种治疗肿瘤疾病的非侵入性新方法。不同于放疗、化疗和手术等治疗方法,光动力治疗具有耐药性低、选择性好、创伤小、可重复性好、生物相容性好等优点。其治疗原理是:通过注射光敏剂药物进入人体,部分光敏剂富集到肿瘤部位;采用近红外激发光照射肿瘤,光敏剂被光激发产生强氧化性活性氧（主要是单线态氧~1O2）;生物大分子（如蛋白质、核酸等）会与活性氧发生氧化反应,从而抑制肿瘤组织的生长。线粒
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光动力治疗（PDT）是一种治疗肿瘤疾病的非侵入性新方法。不同于放疗、化疗和手术等治疗方法,光动力治疗具有耐药性低、选择性好、创伤小、可重复性好、生物相容性好等优点。其治疗原理是:通过注射光敏剂药物进入人体,部分光敏剂富集到肿瘤部位;采用近红外激发光照射肿瘤,光敏剂被光激发产生强氧化性活性氧（主要是单线态氧~1O2）;生物大分子（如蛋白质、核酸等）会与活性氧发生氧化反应,从而抑制肿瘤组织的生长。线粒体是一种存在于大多数细胞中由两层膜包被的细胞器,是细胞进行有氧呼吸、制造能量的主要场所,因而被称为生物系统中的“能量工厂”。此外,线粒体在细胞凋亡方面还起到介导作用。因此,开发具有靶向线粒体的光敏剂药物,对光动力治疗肿瘤方面具有十分重要的意义。研究表明,线粒体的跨膜电位为负值,带正电的亲脂性光敏剂易与线粒体膜结合并进入线粒体内部。目前,很多研究是将带正电的吡啶基团以共价键的形式与光敏剂药物连接,从而使细胞通过内吞方式将光敏剂药物摄取并靶向肿瘤内的线粒体。但是,由于含吡啶阳离子基团的光敏剂药物其苯环自带的毒性较大,且疏水性较强,易与血液中带负电的蛋白质结合,进而被体内网状内皮系统或巨噬系统所识别,导致其在没有到达肿瘤部位之前被清除,无法在肿瘤部位达到有效的药物剂量。为了开发具有线粒体靶向功能的光敏剂,同时降低对机体的影响,提高其在肿瘤部位的有效剂量,本课题设计合成了三种季铵盐修饰卟啉光敏剂,并采用脂质体对其进行包裹。具体的研究内容和结果如下:（1）设计合成了季铵盐修饰卟啉光敏剂QP1、QP2、QP3,并采用核磁共振氢谱、红外光谱和质谱进行了结构表征。（2）通过紫外吸收光谱对QP1、QP2、QP3在650 nm（33 W/cm~2）光照条件下~1O2的产生及光稳定性进行研究,结果表明,三种光敏剂在光照（650 nm,33W/cm~2）下均可以有效产生~1O2,且光稳定性较好。采用透射电镜（TEM）观察QP1、QP2和QP3在水中形貌特征,结果表明,QP1的形状大多为不规则且粒径较大的块状纳米粒子,而光敏剂QP2和QP3在水中可以形成粒径较为均匀的纳米粒子,且粒径随着引入季铵基数量的增加而减小。QP1、QP2和QP3表面电位测量值分别为6.75±1.19 m V、19.13±2.13 m V和27.75±1.79 m V,表面电位测试结果为三种光敏剂靶向线粒体提供了可行性依据。（3）采用脂质体对季铵盐修饰的卟啉光敏剂进行包裹,发现QP1、QP2和QP3均能被脂质体包裹并形成球形纳米粒子QP1@DSPE-m PEG2000、QP2@DSPE-m PEG2000和QP3@DSPE-m PEG2000,平均粒径为98 nm、96 nm和67 nm,且QP3@DSPE-m PEG2000与QP1@DSPE-m PEG2000、QP2@DSPE-m PEG2000相比其粒径较为均一,三种纳米粒子在PBS溶液中及培养基中均具有较好的稳定性。QP1@DSPE-m PEG2000、QP2@DSPE-m PEG2000和QP3@DSPE-m PEG2000表面电位为-17.25±1.34 m V、-15.20±1.76 m V和-11.75±2.09 m V,表面电位测试结果表明,脂质体对三种季铵盐修饰卟啉光敏剂成功包裹。（4）细胞实验结果表明,QP1@DSPE-m PEG2000、QP2@DSPE-m PEG2000和QP3@DSPE-m PEG2000均能被小鼠4T1细胞摄取,进而实现线粒体靶向性。另外,QP3@DSPE-m PEG2000靶向线粒体的能力强于QP1@DSPE-m PEG2000与QP2@DSPE-m PEG2000,650 nm（33 W/cm~2）激光照射细胞后,细胞内均产生大量~1O2,QP3@DSPE-m PEG2000对4T1细胞光毒性强于QP1@DSPE-m PEG2000与QP2@DSPE-m PEG2000。
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