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1 研究背景和目的 甲状腺癌是一种最常见的内分泌恶性肿瘤,在甲状腺癌中90%以上是分化型甲状腺癌(DTC),病理上,DTC包括乳头状、滤泡状和许特耳氏细胞癌。到目前为止,暴露于电离辐射是甲状腺癌唯一已知的危险因素。然而,已经有研究发现基因变异包括DNA修复基因对DTC敏感性的影响。XRCC1是其变体的一个候选基因与甲状腺癌的关系没有被广泛的研究。XRCC1基因最初是通过发现他们在电离辐射引起的DNA损伤反应中的作用,不同的DNA修复途径导致DNA损伤的重要组成部分处理和遗传稳定性。XRCC1参与DNA修复的基础伤害和DNA断裂通过结合DNA连接酶III羧基、DNA聚合酶β和ADP-ribose聚合酶在受损的DNA和已知参与切除修复(BER)的小病变如氧化或减少、分散或nonbulky加合物,病变引起的甲基化剂。三种常见的XRCC1基因多态性是密码子194,280和399(Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln)。谷胱苷肽S转移酶M1(GSTM1)和谷胱苷肽S转移酶T1(GSTT1)有对外源性化学物质解毒的功能,在人群中,如果这2种基因缺失,则就会缺失这种解毒的功能,因此有可能会增加癌症发生的易感性。目前已经有很多关于XRCC1 Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 null和GSTT1 null基因多态性与甲状腺癌方面的研究,然而其结论仍然是相冲突的,有的研究认为XRCC1 Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 null和GSTT1null基因的多态性与甲状腺癌是相关的,而另外的则认为是不相关的。为了解决这种冲突,我们利用Meta分析的方法去探索XRCC1 Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 null和GSTT1 null基因的多态性与甲状腺癌的相关性。2材料及方法 2.1纳入与排除标准2.1.1纳入标准(1)研究对象:国内外有关XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1Null和GSTT1 Null基因的多态性与甲状腺癌的研究;(2)所入选的研究必须为病例对照研究或队列研究;(3)观察指标:XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 Null和GSTT1 Null基因多态性的频数分布或者通过计算提供了比值比(OR)值及95%的可信区间(CI)。2.1.2排除标准(1)如文献没有提供完整的病例组和对照组三种基因型数据,或者未提供相应的OR值及95%CI;(2)数据重复的取其中较大样本量的研究;(3)非甲状腺癌方面的研究。2.2文献检索在CNKI、万方、中国生物医学文献、Pub Med、ISI、Medline、和EMBASE数据库进行文献检索,收集所有有关XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 Null和GSTT1 Null基因的多态性和甲状腺癌发病风险的相关性研究。检索时限均从建库至2013年8月。中文以“甲状腺癌”、“XRCC1”、“GSTM1”、”GSTT1”、“多态性”为检索词进行文献检索。英文以“XRCC1”、“GSTM1”、“GSTT1”、“polymorphism”、“thyroid”为检索词进行文献检索。2.3统计学处理我们通过合并比值比(OR)值和95%的可信区间(CI)来评价XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 Null和GSTT1 Null基因多态性与甲状腺癌发病风险的相关性研究。按照5个模型进行合并分析:显性模型,隐性模型,纯合子模型,杂合子模型,和等位基因模型。研究间异质性通过计算Q统计量(P<0.10提示有异质性)及I2值(>50%提示有异质性)来评价,如研究间不存在异质性我们使用固定效应模型(fixed effects model,FEM)进行数据合并分析;如研究间有异质性的存在,我们使用随机效应模型进行数据合并分析(random effects model,REM)。所有的统计分析均采用Stata9.0统计软件进行数据分析。3结果 当所有的研究进行Meta分析时,XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 Null与甲状腺癌的发病风险是不相关的。根据种族的分层分析中,GSTM1Null基因多态性与甲状腺癌的发病风险仍然没有被发现在白种人群(OR=0.87,95%CI=0.72–1.07,P value of heterogeneity test[Ph]=0.127,I2=41.8%)和混合人群中(OR=0.96,95%CI=0.79–1.18,Ph=0.409,I2=0.0%)。当所有GSTT1基因多态性与甲状腺癌相关性的研究被合并时,高度的异质性被发现,因此不能进行合并。在分层分析中,显著性的相关性未被发现在白种人群(OR=1.01,95%CI=0.78–1.31,Ph=0.450,I2=0.0%)和混合人群(OR=1.00,95%CI=0.68–1.46,Ph=0.084,I2=59.7%)中。然而,当我们根据种族进行分层分析时,在白种人群中,XRCC1 Arg280His基因多态性提高了甲状腺癌的发病风险在白种人群中(显性模型:OR=1.43,95%CI=1.08–1.89,Ph=0.513,I2=0.0%;隐性模型:OR=1.38,95%CI=1.05–1.80,Ph=0.551,I2=0.0%;纯合子模型:OR=1.45,95%CI=1.09–1.93,Ph=0.495,I2=0.0%);在混合人群中XRCC1 Arg399Gln基因多态性降低了甲状腺癌的发病风险(显著模型:OR=0.73,95%CI=0.55–0.97,Ph=0.326,I2=0.0%;附加模型:OR=0.73,95%CI=0.59–0.92,Ph=0.308,I2=3.6%;隐性模型:OR=0.56,95%CI=0.34–0.93,Ph=0.588,I2=0.0%;纯合子模型:OR=0.50,95%CI=0.30–0.85,Ph=0.460,I2=0.0%);我们也观察到XRCC1 Arg194Trp基因的多态性与甲状腺癌的发病风险是相关的(附加模型:OR=1.49,95%CI=1.02–2.17)。当亚组分析根据组织学的分型,Arg194Trp多态性降低了乳头状甲状腺癌(PTC)发病风险(显性模型:OR=0.71,95%CI 0.50=0.50,Ph=0.525,I2=0.0%)。然而,当某一个研究被排除,在混合人群中XRCC1 Arg399Gln基因多态性与甲状腺癌的相关性的Meta分析结果发生了改变(显性模型:OR=1.06,95%CI=0.47–2.40;附加模型:OR=1.00,95%CI=0.53–1.88;隐性模型:OR=0.82,95%CI=0.19–3.55;纯合子模型:OR=0.86,95%CI=0.19–3.92),在混合人群和乳头状甲状腺癌中XRCC1Arg194Trp基因多态性的结果也发生了改变;对于Arg280His多态性,当某项研究被排除在外,白种人的结果也改变了(显性模式:OR=1.25,95%CI=0.84-1.85;附加模型:OR=1.21,95%CI=0.83-1.76;杂合子模型:OR=1.28,95%CI=0.86-1.90)。4结论 本研究表明了XRCC1Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln、GSTM1 Null和GSTT1Null基因的多态性与甲状腺癌的发病风险可能是不相关性的。